他汀类药国际市场:Crestor上市引发"他汀战争"
2004-05-09
他汀类药物是目前临床上用于治疗各类高血脂症、防治动脉粥样硬化及冠心病的主力血脂调节药物，也是全球医药市场著名的“重磅炸弹”级药物。IMS Health3月15日发布的2003年全球制药业销售额调查报告中，辉瑞公司的阿托伐他汀(中文名“立普妥”)和默克公司的辛伐他汀（中文名“舒降之”）分别以103亿和61亿美元高居全球畅销药的第一名和第二名。近一年以来，尤其是自2003年8月美国食品和药物管理局（FDA）正式批准阿斯利康公司的“超级他汀”——Crestor（暂译为“罗伐他汀”）上市以来，在他汀家族里又接连引入了包括新化合物和新复方制剂在内的不少新成员。这也使得拜斯亭事件之后相对沉闷的他汀类药物市场又重新活跃起来。
超级他汀 步履维艰终上市
罗伐他汀是日本盐野义制药公司在上世纪80年代末合成、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物。该药除日本等东亚国家之外的开发、上市和销售权已于1998年6月转让给阿斯利康公司，商品名为“Crestor”。在早期实验研究中，罗伐他汀各项指标均优于已上市的各大他汀类药物，因此被称为“超级他汀”，并成为第三代他汀类药物的旗舰。
不过，受拜斯亭事件的影响，Crestor的审批上市并不顺利。阿斯利康于2001年6月在欧、美同时提出新药申请。2002年6月，阿斯利康称已接到FDA的批准函，可是随后不仅没有看到FDA的批文，反而发生了80mg剂量的Crestor导致横纹肌溶解和肾脏损害的病例，最终使阿斯利康放弃了80mg剂量的产品。直到2002年11月，该药才首先在荷兰获准上市，2003年3月出现在英国市场上，而FDA直到2003年8月才最终给予阿斯利康该药物的上市许可。审批过程的步履维艰，使得临床医生们提高了对Crestor安全性的警惕，也给Crestor未来的市场命运蒙上了阴影。
他汀论战 一石激起千层浪
据称，Crestor凭借其突出确实的疗效优势和阿斯利康全力以赴的市场推广，在美国上市后短短的三个星期内，就夺得了同类药物2%的市场份额。
但是，2003年10月25日的Lancet杂志上发表了一篇题为《他汀战争：为什么阿斯利康必须撤退》的文章，抨击阿斯利康公司仅仅出于利润的考虑，为了弥补洛赛克专利到期造成的利润空当，在没有彻底完成大规模终点临床试验的情况下，不顾可能的安全性问题，仅仅依据部分有利的临床试验结果，就进行大规模的市场推广。文章特别针对大剂量(40mg)Crestor的安全性提出了担忧，并正告阿斯利康应该终止这种不道德的商业行为。
该文的发表立刻在学术界和业界引起了轩然大波。阿斯利康的首席执行官McKillop于11月1日撰文在Lancet上予以反击，强调Crestor审批之前临床试验的规模和严格程度，是已上市的他汀类药物所无法企及的，数据和审查的权威性是不容置疑的。同时他也表示，相关的其他心血管适应症（比如心力衰竭）和其他病理条件下的临床试验的确在进行之中，但这与已获得上市审批的安全性并不矛盾。此后，阿斯利康Crestor临床试验的几位负责人和英国、加拿大、澳大利亚等国多位他汀类药物的审批与临床应用专家，也接连在该杂志发表文章，就Crestor的安全性、适应症、临床试验结果和阿斯利康市场行为等问题展开辩论。
利益权衡 难把新桃换旧符
虽然这场论战给Crestor市场前景带来的影响尚缺乏确切的调研数据予以评估，但是，透过这场论战，让人们又一次看到了新药上市过程中困扰着厂商和消费者（患者、临床医生）双方的两个基本矛盾，即商业利益与科学责任心的矛盾、选择新产品时疗效优势与安全潜忧的矛盾。
从制药公司角度讲，对一个有希望的化合物全力投入，以期尽早上市获利，是其商业原则。但是药品研发，尤其是临床试验是客观的科学活动，试验结果不以研发厂商的商业意志为转移，也不应该受到任何商业因素的干扰。阿斯利康对于Crestor安全性的重视程度和负责任的态度，应该说是值得肯定的。这一点，从它围绕罗伐他汀在上市前后展开的系列临床试验计划，就能充分感受到。但是，也许是阿斯利康公司的洛赛克销售额急剧下滑给人们留下了太深刻的印象，让消费者对它在Crestor身上旷日持久的审批推动、迫不及待的上市推广和不遗余力的促销行为，多了一些与新药研究本身无关的联想，甚至对阿斯利康的科学态度与诚信产生一定的质疑，并最终导致这场论战的爆发。
从市场对新药的反应角度讲，一个新药给消费者带来更加显著疗效的同时，常常也潜藏着新的安全性威胁，因此消费者在“疗效与安全”之间的权衡，将会直接影响到一个新药上市之初的命运。诚然，罗伐他汀具有胜过其他他汀类药物的诸多特性，但是在性命攸关的安全问题面前，疗效上不太显著的改进和优势，实在显得有点势单力薄，缺乏足够的说服力。在“拜斯亭”的阴影笼罩之下，为了达到同样的降脂效果，临床医生似乎更愿意选择经过时间考验的第一代和第二代他汀类药物。尽管阿斯利康为了消除Crestor大规模推广的“安全性障碍”，特别启动了一项名为GALAXY的计划，但是这些尚未完全结束的试验暂时取得的积极结果，显然不足以迅速化解临床医生和患者们心头的顾虑。而且，试验过程中可能出现的任何一个严重不良反应病例，都有可能给Crestor造成致命的打击。
全面狙击 老他汀花样翻新
就在阿斯利康的Crestor因为审批过程的拖延和上市之后的阻力而焦头烂额的时候，他汀类药物市场原有的巨头们，也正在紧锣密鼓地做着巩固阵地、推陈出新的工作，以应对新一代他汀上市和老产品专利到期带来的市场危机。
今年2月，FDA批准了辉瑞的氨氯地平和阿托伐他汀复合药片，商品名为Caduet。该药的上市，融合了辉瑞手中两大王牌药物的力量，具有先天的品牌优势和显著的价格吸引力。辉瑞希望借助氨氯地平的力量，以高血压患者为突破口，实现阿托伐他汀的市场延伸，强化其已有的领先地位。
“洛伐他汀”和“辛伐他汀”为默克公司拥有，因为辛伐他汀的美国专利将于2006年到期，所以为它寻找替代品和“延寿”出路，成为企业的当务之急。在这方面，默克和先灵葆雅公司合作发挥了重要作用。2002年底，两家公司联合开发的新型降脂药——肠道胆固醇吸收抑制剂Zetia获准上市。随后即展开了Zetia与他汀类药物联合用药的临床研究，取得了一系列积极的结果，并于今年3月在墨西哥首次获得了Ezetimibe/Simvastatin复方药物“Vytorin”的批文。FDA的审批预计也将于今年第三季度完成。这两个药物的上市，被认为是默克化解他汀专利危机，巩固其调脂类药物市场地位的重要举措。
可以想见，这些巨头的新动作，将会给已经困难重重的第三代他汀药物市场拓展带来更大的压力。另外，从时间上考虑，作为新一代产品，Crestor还会被迫面对第一代和第二代产品专利到期而引发的非专利药市场冲击。仅仅依靠沾沾自喜的药效优势，或者坐等其他药物专利过期，阿斯利康恐怕很难实现Crestor上市之前雄心勃勃的占领20%他汀类市场份额的目标。安全稳定可靠的临床试验结果、正确稳健的市场策略、积极有效的市场推广和品牌形象建设，加之市场长时间的考验，才是“超级他汀”从襁褓迈向成熟，从市场新军迈向主导力量的决定因素。
