全球抗艾滋病疫苗研发领域中国军团"异军突起"
2005-01-31
军事医学科学院十一所的研究人员正在进行艾滋病疫苗研究工作 日前，卫生部与联合国艾滋病中国专题组联合发布的《中国艾滋病防治联合评估报告》显示，中国艾滋病仍然处在全国低流行和局部地区及特定人群高流行并存的态势。2003年底估计我国感染者人数为840，000人，全人群感染率约为0.07%。截至2004年9月底，累计报告的艾滋病病毒感染者为89，067例，其中艾滋病病例20，786例。而专家估测，实际数字要远大于此。
在此严峻形势下，中国医药科研工作者正全力以赴投入到抗艾疫苗研发事业中，以科学的力量筑起艾滋病蔓延“防火墙”。
长春百克——抗艾疫苗临床研究中国方阵
2004年11月25日，国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准长春百克药业公司(下称“长春百克”)的复合型艾滋病疫苗进入一期临床研究，这是我国首次开展的艾滋病疫苗临床试验工作。中国医学科学院艾滋病中心主任张林琦博士对此评价道：“不论其最终试验结果如何，都是一件好事情；即使失败了，从中也能得到很多重要的科学信息。”
此番批准进入I期临床研究的艾滋病疫苗是复合型抗艾滋病毒疫苗，由DNA疫苗及重组病毒载体疫苗组成。该复合型疫苗的研究从1996年开始，科研人员利用在国内流行的艾滋病毒株基因，包括病毒的包膜蛋白、核心蛋白等，进行了为期8年的研究。研究过程中，科研人员先在猴子身上接种DNA疫苗，再接种重组病毒载体疫苗，然后用病毒进行了攻击，均未造成异常反应。动物实验完成后，该复合型艾滋病疫苗通过了中国药品生物制品检定所的样品检定，确定符合安全规则后被批准进入临床研究。
对于即将开展的临床试验，从SFDA到相关研究人员，都持相当谨慎的态度。毕竟，在全球艾滋病疫苗开发已经走过的20年历程里，还没有成功的例子。SFDA相关负责人表示：艾滋病疫苗Ⅰ期临床研究旨在进一步评价疫苗的安全性。SFDA将根据Ⅰ期临床研究的结果，考虑是否批准开展Ⅱ期和Ⅲ期临床研究。也就是说，从Ⅰ期临床的获准进入到Ⅱ期和Ⅲ期临床，有一段相当漫长和艰苦的道路要走。不过，长春百克计划在广西进行临床试验，从2005年3月到2005年底进行Ⅰ期临床试验，评价疫苗的耐受性和安全性；2006年2月到2007年8月进行Ⅱ期临床试验，初步评价疫苗的有效性，计划招募低危人群300人和高危人群200人，分为5个组。
其实，作为全球现有的已进入临床试验的35个艾滋病疫苗研发队伍中首次增加的中国方队，长春百克药业公司对于自己的未来之路也有着清醒的认识。毕竟，世界范围内艾滋病疫苗进入临床研究的先例不会给刚刚进入Ⅰ期的他们太多的信心——中国疾控中心艾滋病首席专家邵一鸣指出，艾滋病的疫苗研究分成两大阶段，第一个为实验室研究阶段，第二个是临床研究阶段。进入临床Ⅰ期标志着第二个阶段的开始，而从现在的科学技术发展来看，第二个阶段是艾滋病疫苗费时最长的一个阶段，至少要做完Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，也就是从安全性开始，到它的免元性，Ⅱ期、Ⅲ期有效性的评价，一般需要5年~8年的时间。而就全世界范围而言，进入Ⅰ期临床试验的106（一说109例或110例）例疫苗中，顺利进入Ⅱ期的仅为12例，比例不到十分之一；而能够从Ⅱ期迈入Ⅲ期的仅存的3个中，已有两个宣告失败。艾滋病疫苗临床研究在国内还没有先例，对很多常规标准的调整可能耗去很大部分精力。另外，对受试者的管理、跟踪随访也颇令人头疼，以至于该公司总经理孔维在2004年12月初科技部召开的年度“863”汇报会上建议，由国家有关部门出面，向这些受试者颁发荣誉证书。
据悉，长春百克计划今年投入1亿元资金进行I期临床试验。而长春百克能够如此大手笔地投入源于其特殊的背景——由上市公司“长春高新”与美国新泽西州的生物技术公司VITAL共同出资组建，其建立伊始就瞄准了产业化方向，为日后的科研提供了有力的资金保障。而此种形式，也是目前在全球应用较广的产研结合的一种形式。
军医科院十一所——中国治疗性疫苗唯一研发者
2004年岁末，来自新华社的一条消息对于中国艾滋病疫苗研究而言无疑也具有振奋意义——历经十余年，我国唯一的AIDS治疗性疫苗结束了实验研究工作，正积极投入到临床前的研究阶段。该疫苗研究者、解放军军事医学科学院十一所（简称军医科院十一所）病毒学研究室、全军基因工程重点实验室主任金宁一教授却对此淡然地说，“研究才刚刚开始。”
金宁一告诉记者，疫苗分预防疫苗和治疗疫苗，预防疫苗的作用是防止正常人感染病毒，而治疗疫苗的作用，则是诱使人体免疫系统发挥抵抗病毒对人体的损伤作用，或者增强免疫系统对病毒的抵抗能力，针对的是已经感染病毒的人群。在艾滋病疫苗研究领域，目前国外学者的研究方向以预防性疫苗为主；在国内，几个艾滋病预防疫苗研究团队成绩不俗，而惟有长春十一所一家从事艾滋病治疗性疫苗研究。
尽管治疗性疫苗对于分子设计、免疫提呈、分子骨架、免疫佐剂和稳定高效表达等技术都有着更为严格的要求，但金宁一认为，从目前艾滋病蔓延趋势看，研究部门不但要注重“被动防守”，同时也要“主动出击”，即不但要强调预防，更要重视HIV感染者的治疗。而他也坚信，长春十一所的研究方向会有更为广阔的市场。目前，世界上关于艾滋病治疗性疫苗的研究尚处于起步阶段，“我们并不落后”，金宁一对此十分自信。
现阶段，金宁一带领着他的团队正在进行该疫苗的“临床前研究”。他向记者解释道，这一段的工作主要是由国家认可的指定单位对疫苗的剂型、剂量、急（慢）性毒性等诸方面进行研究、检测，历时约一年左右，花费资金较多。由于所需经费由研究机构自行负担，所以该所现在还在与有关单位商谈价格，尚未确定由谁来做。
而事实上，这些花费对于日后的研究来说，才仅仅是个开始，而这些费用单单通过国家拨款是难以实现的，所以，早在媒体最先报道该研究成果的时候，金宁一就呼吁，希望相关企业早期介入，尤其需要有胆量、有远见的企业家介入，加快产业化进程。但几个月过去了，曾有兴趣来洽谈过的五家企业现在都没有回音。这五家企业中，除一家是大型企业外，其余四家都是中小型企业。面对进入临床研究后必需的2000万元以上的投入和可能“血本无归”的风险，大企业顾虑重重，几家由博士生、海归派创立的中小型企业虽然对其前景有着深刻的认同，却又缺乏资金实力。“当然，这其中不排除有的企业想借机提高企业形象，为上市融资‘贴标签’的可能。”金宁一告诉记者。
而中国科技中介对于高新产业情报不够敏感，认识也较肤浅。迄今为止，还没有一家中介公司主动与该项目接触。“应该说，由企业早期介入或风险投资公司、中介公司参与产业化进程会更好一些，我们也能腾出手来接着进行下一步的研究。”金宁一颇为感慨地说。
集中兵力 合力打造“中国力量”
目前，中国约有84万艾滋病毒感染者，其中只有5%的携带者可以明确定位。按照世界卫生组织的推测，如按30%的增长率，到2010年，中国的艾滋病毒感染者将达到1000万人。届时全球将有4600万艾滋病毒携带者，其中5个人中就可能有一个中国人。据北京市卫生局调查显示，自1998年以来，北京发现的艾滋病感染者数量以每年40%的速度增长。
面对艾滋病蔓延的危机，我国医药科研机构纷纷加快了抗艾疫苗的研发步伐。中国疾病控制中心病毒所、中科院微生物所、北大、清华等多支研究队伍都在从事针对中国人的艾滋病疫苗研究。这当中，邵一鸣和艾伦·戴蒙德艾滋病中心何大一教授分别领导的两支研究队伍相当引人注目。
据张林琦介绍，戴蒙德艾滋病中心的疫苗去年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，2003年底在纽约开展了Ⅰ期临床试验。但实际上，这个疫苗主要是针对中国流行株而设计的。根据SFDA的规定，在国外研发的疫苗必须将技术转移给国内单位，国内具备疫苗生产能力以后，才能申请临床试验。目前，戴蒙德艾滋病中心正与中国医科院昆明医学生物研究所和云南省卫生厅等单位合作，争取早日在中国开展临床试验。
邵一鸣的团队也在研究同时包括DNA疫苗与重组病毒载体疫苗的混合型疫苗，其中一种疫苗是与欧洲科学家合作研制的，并已于2003年7月在欧洲启动了Ⅰ期人体试验，中方只拥有其部分知识产权；而另一种疫苗则完全是中国自己的研究，采用我国成功用于消灭天花的痘苗“天坛株”作为疫苗载体。邵一鸣称，国际上现有的艾滋病疫苗所使用的痘病毒载体均不能复制，而天坛株可以复制，免疫原性更强，且我国拥有全部知识产权。目前，该疫苗已完成各项临床前工作，正准备申报临床研究。
金宁一告诉记者，这些不同的研究队伍都有其鲜明的研究思路和特色，所以，尽管中国的艾滋病疫苗研究工作起步晚于国际，但在汲取了经验教训基础上发展而来的“中国思路”已经越发显示出其蓬勃的生命力。
而随着研究的进一步深入，越来越多的专家已形成共识：随着艾滋病发生率的迅速提升以及波及面的扩大，多团队的国内外合作已经迫在眉睫。2004年“两会”期间，邵一鸣曾提案：鉴于目前国内各研究队伍之间的合作和协调不够，应该形成中国的艾滋病疫苗开发计划，凝聚成“中国力量”参与国际竞争。
链接
疫苗发展简史
根据疫苗成分的不同，可以将短暂的疫苗研究历史划分为三代：第一代为灭
活、减毒或无毒的完整病原体（整株疫苗），其缺点在于疫苗如未充分减毒，则
接种者可有临床感染危险，但疫苗若灭活或减毒过分，则又可能不能有效刺激宿
主的免疫反应，难以获得有效的免疫防护；第二代为病原体的蛋白、多糖或脂质
等结构组分（成分疫苗）；第三代为病原体的核酸（DNA或RNA），即基因疫苗。
基因疫苗定义为能够编码某种特异性抗原并在人体或动物体细胞内表达这种
抗原的DNA或RNA。所接种的核酸既是载体，又是抗原的来源，具有疫苗的功能，
故称为基因疫苗或核酸疫苗。因DNA分子较RNA分子小、性质稳定、可操作性强，
所以目前研究最多的是DNA疫苗。同时，由于这类疫苗不需任何化学载体，故又
称为裸露DNA疫苗。
HIV候选疫苗临床试验步骤
Ⅰ期临床试验：一般招募10～30名无HIV感染危险的健康成人志愿者为受试
人群，其主要目的在于评估疫苗的安全性，此外还可兼顾分析疫苗所激发的免疫
反应、接种剂量和免疫接种程序。Ⅰ期临床试验通常进行8～12个月。
Ⅱ期临床试验：一般招募50～500名志愿者，通常从拟进行该疫苗Ⅲ期临床
试验地区的人群中选取，包括低危人群和高危人群。Ⅱ期临床试验可进一步验证
疫苗的安全性、接种剂量和免疫接种程序。Ⅱ期临床试验通常进行18～24个月。
Ⅲ期临床试验：招募HIV流行地区的数千名高危人群来评估疫苗的有效性，
对接种疫苗者和接种安慰剂者的HIV感染率进行对比。Ⅲ期临床试验的全过程包
括入组、免疫接种和有效性评估，通常需要3年或3年以上的时间。
