注射用丹参多酚酸盐：让中药第一次触摸“国际标尺”
中国医药报 2009-08-11
□本报记者 白毅
丹参作为传统的活血化瘀中药，广泛应用于临床治疗心脑血管疾病。种类繁多的丹参制剂是目前国内医药市场中销售量最大的品种之一，仅注射剂的年使用量就达30亿支以上。但是，大部分丹参类注射剂产品存在有效成分不明确、质量控制指标不严格而导致安全性问题突出的致命缺陷。而由中国科学院上海药物研究所和绿谷（集团）有限公司历时13年开发成功的、具有高科技含量的现代中药——“丹参多酚酸盐及其注射用丹参多酚酸盐”，被中国科学院陈凯先院士誉为“中药注射剂提高质量、疗效、安全性的成功案例”。在中药注射剂频出安全问题的背景下，其研发经验显得弥足珍贵！
丹酚酸B镁打造质控新指标
丹参多酚酸盐的两位主要研发者、中科院上海药物所宣利江研究员（左）与王逸平研究员（右）在讨论学术问题。宣文 摄
传统的丹参注射剂研制于上世纪70年代，缺乏系统的药理作用物质基础研究、有效成分不明确是导致其质量和安全性难以保证的关键瓶颈。由此产生的以药材投料量控制质量、产品质量标准不能反映疗效及安全性，以及制备工艺采用水提醇沉法等一系列问题，导致了最终产品临床疗效的不稳定和不良反应易发生。近年来，部分传统丹参制剂虽在质量上有所提高，但还是无法取得本质突破。
从1992年开始，在科技部国家“十五”重大科技专项“创新药物和中药现代化”临床研究品种课题、中国科学院“知识创新工程重大项目”，以及上海市科委“现代生物与新药产业发展基金”的支持下，中科院上海药物所的研究人员开始了系统的研究。在宣利江研究员领衔的丹参项目药学组提取出几十个丹参化合物后，王逸平研究员带领药理组对其一一“查找”，终于挖到了“宝贝”——丹酚酸B镁，第一次阐明了以它为主的多酚酸盐才是丹参中治疗心血管疾病最重要、最有效的活性成分，并通过多种机制(电压依赖性钙通道阻滞、清除自由基、保护内皮细胞、抑制血小板聚集)和途径发挥其保护心血管系统的作用。上述明确的机理发现使该药在心肌缺血、脑缺血、PCI介入治疗后预防无复流再狭窄、动脉和静脉血栓的防治方面具有良好的应用前景。
据了解，丹参多酚酸盐出现以前，由于丹参的有效成分不确定，常以丹参素、丹参酮等的含量作为有效成分的标准。而在该项研发中，研究人员创新性地提出以丹酚酸B镁作为丹参新的质量控制标准。目前，丹酚酸B镁的药理活性及重要性已经得到了国家药典委员会的权威认定，并已明确公布将丹酚酸B镁作为丹参片的质量标准，规定每片含量不低于11毫克。
2000年5月，上海药物所与绿谷（集团）有限公司达成协议，在上海张江高科技园区共同组建了上海绿谷制药有限公司，联合开发丹参多酚酸盐及其注射用丹参多酚酸盐，这一合作进一步加快了该项研究成果的产业化进程！有效成分的明确、先进生产工艺的应用，使产品中丹参多酚酸盐含量几乎达到100％，丹酚酸B镁含量达到80%以上，是迄今为止丹参各种制剂含有效成分最明确、含量最高的一个品种。而且，在生产过程中运用了指纹图谱技术对药材、原料药和制剂的质量进行了严格全面的控制，质控标准远远高于国家食品药品监督管理局颁布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，有力地确保了产品质量。
目前，丹参多酚酸盐及其制备工艺已获得中国专利和美国专利授权，是一项拥有自主知识产权的现代化中药。
临床评价双第一接近“国际标尺”
2002年9月，经国家食品药品监督管理局批准，注射用丹参多酚酸盐进入临床试验阶段，又一轮艰辛的攻关开始了！
为全面地评价丹参多酚酸盐的治疗作用，研究人员开创了中药研究的多个先例，使中药第一次站在了“国际标准”的标尺下。首先，在临床试验中，采用了在中药心血管类产品中尚属首例的运动平板试验，更严格、更科学地观察丹参多酚酸盐在治疗冠心病心绞痛中的作用；其次，采用人体药代动力学方法进行体内代谢过程研究，科学地了解丹参多酚酸盐在人体内吸收、分布、代谢、消除的详细规律。而对一个中药制剂使用人体药代动力学方法进行研究，这在整个中药研究史上还是第一次，为丹参多酚酸盐的科学应用提供了非常重要的基础。
临床试验由中国中医科学院西苑医院牵头负责Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期，上海复旦大学附属华山医院、天津中医药大学第一附属医院、成都中医药大学附属医院、长春中医学院附属医院、吉林省中医中药研究院5家医院参与Ⅱ期、Ⅲ期。三期临床试验共720例患者参加，采用多中心、随机、阳性药对照，三组平行的试验方法进行。其中，Ⅲ期临床分为试验组1（注射用丹参多酚酸盐200毫克组）、试验组2（注射用丹参多酚酸盐400毫克组）与对照组（丹参注射液20毫升组），对共计460多例(211)冠心病心绞痛患者在心绞痛疗效、心电图疗效、中医症状的改善方面进行研究。结果显示：在缓解心绞痛、改善症状、心电图改变上，试验组2的总有效率都高于对照组，有显著差异。在心电图运动试验（平板运动试验）中，注射用丹参多酚酸盐临床推荐剂量组（200毫克）试验前后在运动级别、运动当量、试验结束后2分钟及4分钟12导联ST段下降幅度之和等指标有明显改善，自身前后比较，差异有统计学意义(P＜0.01或P＜0.05）。在安全性方面，12例出现不良事件，10例为不良反应（伴有轻微的头痛、头昏等症状）。其中，试验组1有3例，不良反应发生率为1.3%；试验组2有5例，不良反应发生率为4.2%；对照组有2例，不良反应发生率为1.7%。严格科学的临床试验显示了本药具有明确的活血、化瘀、通脉作用和良好的临床耐受性，疗效和安全性优于传统制剂！
结果再次说明：其疗效和安全性优于传统丹参类注射剂！2005年5月和11月，国家食品药品监督管理局为注射用丹参多酚酸盐颁发了新药证书和生产批件。
随即，上海绿谷制药有限公司在全国60余家医院开展2200例Ⅳ期临床试验，进行产品上市后的安全性评价工作。由于在制剂中完全去除了绿原酸、鞣质等大分子杂质，不添加任何赋形剂、助溶剂等辅料，从而消除了中药注射剂通常引起过敏反应的物质基础，大大降低了临床用药的安全隐患。目前已完成的对全部病例的观察，未出现1例过敏性休克等严重不良反应。而从上海市药品不良反应中心检索到的3例不良反应来看，也未出现严重不良反应，多涉及到一过性的头晕、头痛、血小板降低，在调整输液速度或暂时停药后可以消除。
今年6月，上海复旦大学附属华山医院进行的药物经济学研究表明：该药价格合理，在心脑血管治疗领域的同类产品中治疗费用相对居中，而治疗效果显著，安全可靠。与相同适应证的同类中药注射液相比，丹参多酚酸盐具有良好的性价比。
鉴于具有自主知识产权、与国际接轨的疗效评判标准、明确的成分和作用机理、可靠的临床应用安全性，注射用丹参多酚酸盐荣获2006年国家四部委颁发的重点新产品证书和2007年上海市科技发明一等奖。该药的研发成功是我国近年来中药现代化取得的一项可喜的重要成果，对于形成宏大的现代中药产业，推动现代中药走向世界，必将产生重大的作用。
