小小滴丸闯美国 复方丹参滴丸叩开美国FDA大门
中国中医药报 2010-08-20
本报记者 冯磊
美国食品和药品管理局（FDA）是全球最严格的医疗产品检查和监督管理机构，获得了其认可就相当于获得了医药界的“世界通行证”。然而，中医药虽然保障了中华民族文化的传承，但我国至今竟然尚无一例中成药通过FDA认证，进而以药品身份出口到欧美医药市场。近日，天士力生产的复方丹参滴丸完成美国FDAⅡ期临床试验，标志着中医药国际化进程迈出了关键而有力的一步。
8月7日，天津市人民政府、卫生部在北京联合召开“现代中药国际化产学研联盟启动暨复方丹参滴丸美国FDAⅡ期临床试验结果报告会”，宣布天士力已经圆满完成了复方丹参滴丸的美国FDAⅡ期临床试验，即将进行Ⅲ期临床试验。
卫生部副部长、国家中医药管理局局长王国强表示，这意味着我国中成药的安全性、有效性以及质量控制标准第一次得到了全球最严格的药监机构FDA的认可。
为了这一天，中国人盼了14年。1996年，科技部“中药现代化研究”项目启动，并提出了“敲开美国药品与食品管理局大门”的口号。第二年，复方丹参滴丸获得FDA IND临床试验批件(即获得临床研究批件)。然而，真正能通过美国FDA的认可，道路漫长而曲折。
◆安全有效已证明
美国FDA要求，“安全、有效、质量可控”是试验研究的基本原则，为此目标，天士力人锲而不舍
1997年底，复方丹参滴丸成为第一批通过美国FDA审批的复方中药制剂，那时天士力成立不足4年。
回想当时的情景，天士力集团董事长闫希军既感慨又自豪，他说：“那时的天士力就像一头初生牛犊，一心就想将自己的产品打入国际主流医药市场。然而，要闯入这个市场就必须通过FDA临床试验。这对复方中药来讲，只能摸着石头过河。”
“安全、有效、质量可控”，是FDA试验研究的基本原则。然而这一原则的制定是建立在西药基础上的，绝大多数中成药都是由几种、十几种药材，按照一定的比例配伍而成，每种药材中，又常常含有几种、几十种甚至数百种组分或单体成分。
由于复方丹参滴丸临床方案是用于稳定性心绞痛二次发作的预防和治疗，因此，在临床方案中要采用平板试验，而美国医生不愿意使用此药。
原因并非歧视，而是由于美国医学界一直认为，在这种情况下，只要使用硝酸甘油就可挽救病人的生命。另外，美国FDA要求对复方丹参滴丸含有的丹参、三七及冰片3种成分及含量配比原因进行阐述，即为何要使用这3种药物、3种药物分别有何功效及此种配比有何原因。
美国FDA规定，候选药物需要通过Ⅲ期临床试验才可能被批准上市，药品上市后做Ⅳ期临床试验，进行药品再评价。Ⅰ期临床试验历时大约1年，主要着眼于候选药物的安全性。Ⅱ期临床试验平均历时2～3年，主要致力于研究候选药物对目标疾病的有效性。Ⅲ期临床试验一般历时2～4年，试验内容是在全世界范围内征集志愿者，核准早期试验结果，以便研究人员能建立更大的、有关候选药物安全性和有效性的信息数据库。
从I期临床到Ⅲ期临床试验结束约需7年， FDA审批约需12个月，整个研发过程通常花费高达数亿美元，这对于当年年利润只有200多万元的天士力来说，无疑不具有可行性。
雪上加霜的是，如果做几种药物的配比试验，花费的时间和金钱会更加可观，而且整个过程会更不容易控制，然而天士力人并没有放弃。
董事长闫希军说，现代中药就要闯FDA这道关，要经得住最严格的检验，我相信复方丹参滴丸能做到像西药那样质量可控，这条路再难我们也要走下去。
在他的带领下，天士力将目光投向了科技，要苦练“内“功，要依靠科技走出一条打通国际市场的现代中药之路。
◆苦练内功 增加企业实力
不急于求成，从基础做起，十年的“修炼”为进一步试验提供了保障
复方丹参滴丸在国内已经上市多年，其安全、有效性已经得起临床检验。而对靠数据和证据说话的美国FDA来说，天士力急需做的就是苦练内功，建立数据库，同时从“质量可控”的角度下手，以获得令人信服的证据。
丹参、三七是复方丹参滴丸的主要原料，为了寻找质量最好并且稳定的原料，天士力人几乎走遍了整个中国，对近百种原料从种子的基因、成分到产地的土壤、天气、环境等进行了系统分析。在此基础上，他们按照国际标准，投入巨资，建立了陕西商洛GAP丹参药源基地、云南文山GAP三七药源基地。
“药源是中药生产最基础的部分，它的好坏关乎着中成药的品质。”天士力研究院副院长朱永宏告诉记者，“我们还建立了比《中华人民共和国药典》更为严格的内部质量控制标准。不仅对丹参和三七中的主要有效成分进行质量监控，还对复方丹参滴丸中的其它18项辅助有效成分进行综合性质量监控，创造出一整套复方中药科学监控评价标准体系，形成了从原料到产品一整套的指纹图谱识别方法，从而在药品质量可控标准体系上与FDA实现了成功对接”。
据了解，天士力集团自1997年获得美国FDA IND之后，即对生产过程的cGMP质量控制进行了全面的改造和提升。为了进行美国的Ⅱ期临床试验，2006年起又继续对整个生产过程中的提取、制剂、包装等过程进行了全新的改造，力争同时全面达到美国FDA认证。
为了用现代科技进一步阐明和验证复方丹参滴丸的作用机制、安全性和临床疗效的可靠性，天士力投入巨资进行一系列的上市后基础和临床研究。在原有的中药研究平台基础上，先后组建了药理和毒理研究所、现代药物分析研究所、中医药微循环研究中心、中药制剂开发研究中心、组分中药研究中心等多家科研机构。
天士力将现代中药研发与国际接轨，与世界知名科研机构建立研究组织，同时按照国际新药开发要求,投入大量资金对复方丹参滴丸进行研究，与日本庆应大学、德国吕贝克大学等展开国际科研合作，与北京大学、第二军医大学等进行国内科研合作，取得了大量的科研成果。对进一步开展复方丹参滴丸的国际Ⅱ、Ⅲ期临床试验以至美国新药上市提供了强有力的证据支持。
科技成就梦想，在修炼内功的同时，天士力从1400万元起步发展至今，资产总额达94亿元。其中复方丹参滴丸已连续9年销售额超过10亿元。
有了资金的保障，天士力距离美国FDA也越来越近，此时，孙鹤的加入,成为天士力走向世界的助推剂。
◆广纳贤才 掌握申报技巧
国内上市的中成药相当于已经做了Ⅳ期临床试验，要回过头做Ⅱ期临床试验，美国FDA前高级专员的加入，成就了天士力人的梦想
天士力聚集了由48名博士、173名硕士和1100多名本科生组成的人才团队。孙鹤就是其中重要的一员。
孙鹤早年毕业于上海医科大学，后到美国深造，学成后即进入FDA工作，曾任FDA中医药委员会高级专员。在与天士力的接触过程中，闫希军的观点深深打动了他。2006年，他毅然放弃FDA良好的工作环境和丰厚的待遇，来到天津，帮助天士力再闯FDA。
美国要求每一种新药投产上市之后，确实能为老百姓带来实惠。基于这个原则，孙鹤认为，尽管目前有些中药治疗机理还弄不清楚，但如果有大量的临床案例表明其确有疗效，且具有足够的安全性，就有可能获得FDA批准。
同时，药物申报FDA，要写明药物之间的相互作用，注明不能与哪些西药一起服用，还要明确药物的生物利用度。他发现，国内的中药在这个方面少有提及。
孙鹤深知其中的奥秘，也深知其中的艰辛。
“准确地说，FDA批准的不是新药，而是药物说明书，要为你申报的药物说明书提供令人信服的证据”孙鹤说，“问题的关键是我们怎样根据复方丹参滴丸的特点，提出一套既符合FDA规则，又保持复方丹参滴丸中药特点的临床试验研究新方案和标准。”
和国内的药物研究不同，国外药物研究都是按照从Ⅰ期到Ⅳ期的顺序进行，而对于中药来说，在国内已经上市，可以说已经做了Ⅳ期临床试验，而现在要再反过来从Ⅱ期做。
熟悉欧美药物管理规则，对比中外差异，是孙鹤来到天士力后，与他的同事首先研究的内容。“复方丹参滴丸在国内已经上市，而且疗效可靠，这让我们不用做Ⅰ期药物安全性的试验，可以直接做Ⅱ期临床试验”，孙鹤说。
在复方丹参滴丸Ⅱ期临床试验研究方案和标准讨论会上，FDA上下几乎所有部门的负责人都到齐了，这是他们从未遇到的问题。
孙鹤说，FDA原则性很强，“安全、有效、质量可控”三大原则不可动摇。但是对没有先例的案例，只要你提出的方案科学合理、可行，并符合他们的原则，经过充分论证，就可作为今后类似案例采取的标准。经过反复讨论，就复方丹参滴丸Ⅱ期临床试验研究方案和标准，与FDA达成一致意见，获准通过。
2006年，复方丹参滴丸再度获得FDAⅡ期临床试验批件。按照FDA多中心临床试验的要求，要在美国纽约、佛罗里达、得克萨斯和加利福尼亚等15个临床中心进行随机、双盲的临床试验。
经过艰辛的努力，各中心从近万名患者中选择了完全符合条件的125名。按照要求，这些志愿者都是患有冠心病心绞痛的病人，服药前后要跑6次平板试验，每次试验都必须使其出现心绞痛或心电图异常的症状为止，然后对比坚持的时长来观察药物的疗效。这是惊心动魄而又处处充满了危险的一个试验，天士力为志愿者买了500万美元的保险。
“购买保险有双重用意，一方面是保护患者和公司的利益，更重要的是今后通过FDA批准上市后，要让美国国会明白，使用该药能节约美国医疗费用开支，因为该药风险性小，保险公司都愿意接受研发中的患者承保”，孙鹤说。
经过1年零8个月的临床试验研究，复方丹参滴丸安全性和有效性均获得了充分证明，试验十分成功。由美国FDA出具的Ⅱ期临床试验结果显示，志愿者服用复方丹参滴丸后，主要疗效指标跑平板试验的时间平均延长30秒以上，呈现显著的统计学差异。结论显示，复方丹参滴丸对于慢性稳定性心绞痛有良好的改善作用，长期服用具有很好的治疗作用和安全性。
复方丹参滴丸FDAⅡ期临床试验研究圆满完成，让许多人激动不已。在发布会上，国家人口和计划生育委员会副主任赵白鸽表达了她激动的心情，14年前，她作为科技部的官员，与十多家中药企业一道开始申请美国FDA临床试验，当时提出了要实现2～3个中成药品种正式进入西方主流医药市场的目标。然而，“十五”过去了、“十一五”即将结束，中药始终没走出去。赵白鸽说，一定要来表达她内心的喜悦。
◆成立企业联盟推广经验
苦练内功，加强自身管理，引进人才，主动与西方发达国家法规接轨，研究一套适应中医药研究和评审的标准是天士力走向成功的五大保证
这一具有历史意义的开创性试验，开启了中药国际化的历史篇章，书写了FDA从未有复方中药通过的历史。
闫希军认为，为了实现中药国际化，天士力用科学的方法主动去与西方发达国家法规接轨，共同研究一套适应中医药研究和评审的标准，建立起有效方法学和标准化体系，探索出一条中药国际化的路径，这种意义远远超过了一个产品的成败得失。
通过复方丹参滴丸FDA临床试验过程，增进了与FDA的交流、了解与合作，从而，为中医药走向国际，建立了一条通路，搭建了一个平台，使复方丹参滴丸FDA临床试验的有益积累转化成为重要资源。
“我们看到了国际上开始以开放的头脑接受传统中药，在标准没有降低的情况下，能够认可我们的标准，增强了中国中药国际化的信心。”中国工程院院士张伯礼说。
为了推广经验，天士力牵头实施了“‘重大新药创制’科技重大专项”——“现代中药国际化产学研联盟建设”项目。该“联盟”由天士力与北京大学、天津大学、北京中医药大学、天津中医药大学以及扬子江药业、修正药业等17家校企共同组建，是一个政府推动、企业为主、院所支持、市场化运作的实体。
联盟主旨是集成产学研各方面研发、技术、人才、资金等要素资源，以要素合力突破制约瓶颈，打破中医药国际化进展缓慢的僵局。“联盟”将通过机制的作用，把复方丹参滴丸FDA临床试验转化成的资源，服务于更多的企业，使中医药进入国际医药主流市场少走弯路、规避风险。
“该联盟期望利用我国产学研联盟优势、国家支持优势以及海外人才优势，形成合力，推动中医药国际化的进程。”张伯礼说。
“联盟”投入运行后，将筛选国内具有代表性的优秀中成药品种，按照国际标准进行全面、系统的研究与开发，将突破质量、安全性和临床疗效评价等各项关键技术障碍，与国际标准接轨，以创新药物进入国际医药主流市场。
在取得辉煌成绩的同时，天士力人没有停止前进的步伐，目前，公司拟斥资10亿元，建设符合美国cGMP的现代中药生产车间，项目达产后每年可生产1.6亿支复方丹参滴丸胶囊制剂，主要用于满足复方丹参滴丸FDAⅢ期临床试验和美国cGMP认证需要。此外，公司拟在云南省文山市按照GAP要求建设1080亩三七良种育苗基地和5400亩三七生产基地。
天士力，以科技吸引了人才、以人才发展了科技，进而获得了经济效益，走出了一条通向国际的光明大道。
短评
中药走向世界的榜样
冯磊
复方丹参滴丸通过美国FDAⅡ期临床试验，为国内中药企业进军国际市场打了一针强心剂。天士力的成功是以科技促进企业发展的典范，对于中药企业来说，将产品做到安全、有效、质量可控是走向世界的前提，复方丹参滴丸顺利通过美国FDAⅡ期临床试验为其他企业提供了榜样。
中药以复方配伍为主要特点，产品中有成百上千种化学成分，如果按照组分分析，多组成分都进行试验研究，中药走向国际化的道路会遥遥无期。天士力在实现国际化的进程中，苦练内功，从基础做起，建立数据库，对复方丹参滴丸中几十项有效成分进行综合性质量监控，形成一整套指纹图谱鉴别方法。
“知己知彼，百战不殆”，熟悉欧美药物管理规则对中药企业来说至关重要。天士力为此引进熟悉美国FDA申报流程的关键性人才，提出一套既符合FDA规则，又保持中药特点的研究方案和标准，为顺利通过美国FDAⅡ期临床试验打下了坚实基础。对与国内其他中药企业来说，天士力的经验值得借鉴。
如今，“现代中药国际化产学研联盟”的成立将有助于发展这种成功经验，有利于突破质量、安全性和临床疗效评价等各项关键技术障碍，与国际标准接轨，相信中药进入国际医药主流市场为时不远。
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美国FDA新药上市批准程序
美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)简称FDA，是美国政府在健康与人类服务部 (DHHS) 和公共卫生部(PHS)中设立的执行机构之一。
作为一家科学管理机构，FDA 的职责是确保美国本国生产或进口的食品、化妆品、药物、生物制剂、医疗设备和放射产品的安全。它是最早以保护消费者为主要职能的联邦机构之一。在国际上，FDA被公认为是世界上最大的食品与药物管理机构。其它许多国家都通过寻求和接收 FDA 的帮助来促进并监控其本国产品的安全。
FDA对医药产品有一套完整的上市批准程序，以便确保新药的安全与有效。程序如下：
1. 研究性新药申请 (IND)：
当制药公司向FDA递交IND申请，FDA对新药的研发监测就开始了。此时新药的人体实验尚未开始，FDA主要审核体外安全数据与动物实验数据，以决定此药是否足够安全进入人体实验阶段。
2.人体实验：共分4个阶段：
Ⅰ期主要测试药物的安全性，包括药物主要副作用、代谢机理等。样本数一般在100~200之间。
Ⅱ期主要测试药物的有效性，以决定药品是否能有效的作用于人体。同时，在不同的用药量下，药品的安全性与毒副作用是密切观察的对象。Ⅱ期实验的样本数一般在300左右。其成败与否通常是决定药物开发能否成功的关键一步。
Ⅲ期临床实验阶段研究将包括不同的年龄，不同种族，不同用药条件，不同服药依从性等方面，以全面考察新药的安全性与有效性。按照美国FDA的实践，Ⅲ期临床实验的样本数在一千到几千不等。
Ⅳ期主要在新药获得上市批准后进行，主要观察新药上市后在实际临床用药条件下的安全性。
3.新药申请 (NDA)：
当制药公司完成了Ⅲ期临床实验，验证了新药的安全有效性后，正式向FDA提交NDA申请。FDA审核全部的药物化学数据、生产和质量控制数据、临床前动物实验数据、人体临床实验数据、药物的代谢机制数据、临床药理学数据、药物生产的GMP数据等。如果数据不全或有明显科学研究上的缺陷，FDA将拒绝接受NDA申请。否则，FDA会在接受申请资料后的10个月左右审核完毕，给予同意或拒绝意见。
天士力申报美国FDAⅡ期历程
1997年国家提出了《中药现代化发展战略》，在全国范围内挑选中成药品种，以药品身份向FDA申报。复方丹参滴丸一举入选。
1997年底，复方丹参滴丸正式通过FDA IND(临床前申请)，成为我国第一例通过该项审批的复方中药制剂。
2006年，复方丹参滴丸又获得FDAⅡ/Ⅲ期临床实验批件，进一步开展该药的国际开发和新治疗指征研究，在美国十五个临床中心进行Ⅱ期临床实验，并积极推进在欧洲、澳大利亚、新西兰等地的同步研究，为即将进行的Ⅲ期临床实验启动做好全面准备。
天士力对于FDA IND主要进行了以下五个方面的配合研究工作：
1、进一步建立符合国际GAP标准的药源种植基地：
为了从源头控制产品质量，按照国际标准，天士力投入巨资建立了陕西商洛GAP丹参药源基地、云南文山金不换GAP三七药源基地和湖南新晃天然冰片药源基地。
2、提高质量控制标准：
建立了更为严格的内部质量控制标准，运用具有国际先进水平的仪器，建立了一套完全创新的质量标准评价体系。不仅对药典中规定的丹参和三七中的主要有效成分进行质量监控，还对其他18种辅助有效成分进行综合性质量监控。
3、完善与提升GMP条件下的生产：
天士力集团自1997年获得美国FDA IND之后，即对生产过程的cGMP质量控制进行了全面地改造和提升。2006年为了进行美国的Ⅱ期临床研究，又对整个生产过程进行了全新的改造，力争同时全面达到美国FDA，欧盟EMEA，英国MHRA的GMP认证。
4、大力投入基础研究：
天士力自从正式申报FDA IND后进行了大量的基础科研工作，建立专门科研机构，构造国际一流的研发平台。天士力将现代中药研发与国际接轨，和世界知名科研机构建立起跨地域、跨行业的研究组织，同时按照美国FDA科研要求，投入大量资金对复方丹参滴丸进行了更深入广泛的临床研究。
5．完善外围临床药理学研究：
在进行美国Ⅱ期临床研究之前和期间，天士力对复方丹参滴丸的最大耐受剂量，对药物代谢酶的抑制性，药物的体内药代动力学行为，与多种化学药的药物相互作用，以及药物的量效关系进行了深入地研究，以期保证复方丹参滴丸Ⅲ期临床研究和上市后的最大安全性与有效性。
2010年7月 FDA同意开展Ⅲ期临床研究。若进行顺利，预计3年后，复方丹参滴丸将以药品身份在美国及全球上市。
