中药注射剂 安评怎样少走弯路
中国中医药报 2011-01-07
本报记者 张东风
2010年，社会上对中药注射剂少了些炒作，安全性再评价工作一步步扎实推进，10月21日，国家食品药品监督管理局正式发布中药注射剂安全性再评价生产工艺评价等7个技术指导原则，规范和指导中药注射剂安全性再评价工作；12月27日，国家药典委网站公示了冠心宁、红花、黄芪、脉络宁、舒血宁、生脉等6个注射液的质量标准草案；12月29日，由中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课题组组织、北京康派特药物研究与临床评价中心承办的清开灵注射液安评工作正式启动。
中药注射剂质控标准再提高
2010年10月1日，2010年版《中国药典》开始执行，其中收入的中药注射剂质量标准大幅提高。这是国家食品药品监管局药品质量标准提高工作的重要一步。
药典标准提高了，中药注射剂安评工作下一步该如何做？一些企业很迷茫、很困惑，一些企业很畏难，有的企业甚至认为“药典标准就是安评标准”，这使安评工作处于一种很纠结的状态，厘清思路十分必要。
中药注射剂安评工作是开创性的工作，国家食品药品监管局药品评价中心副主任杜晓曦就表示，这项工作过去没有技术平台，没有法规，与企业一样也是在起步。
尽管大家都是在摸索中干，但杜晓曦认为，药典标准是质量控制最基本的要求，所以，虽然2010年版《中国药典》标准提高了，但在药典之外的中药注射剂标准提高工作、安评工作还要继续做。日前国家药典委正在公示的6个中药注射液的标准就比2010年版药典标准又有了很大提高。
另据中国食品药品检定研究院标准物质管理处处长马双成介绍，“十一五”一项有关药品安全的研究课题，也将清开灵注射液的检查项目比2010版《中国药典》的22项又增加了七八项之多。
杜晓曦解释说，国家标准提高工作、中药注射剂安评工作、药品再注册工作，三者之间是相互促进，互有关联的。但安评标准技术要求的工艺、质量标准等研究内容并非符合药典标准即可。安评技术标准对大类物质成分研究、工艺研究和质量标准研究的要求高于药典标准，是一项长期、复杂的系统工作，还需要大量的基础研究。中药注射剂企业不仅应按照药典标准生产、检验产品，还应在2010年版《中国药典》的基础上将再评价工作做得更好。否则，一些企业虽然通过了再注册，但如果再评价有问题，下一次再注册将不可能再通过。
先行动者先受益
观望企业难搭“顺风车”
专家指出，中药注射剂安评工作的原则是，“先行动、愿投入、深研究、多受益”。
记者获悉，由中国中药协会历时4年牵头组织的鱼腥草注射液安评工作，截至2010年12月2日已经取得阶段性成果，经王永炎院士、李连达院士等16位专家对原料、辅料、生产工艺、物质基础、质量标准研究等方面的论证评定，雅安三九、湖南正清药业两家企业已获得开展鱼腥草注射液的临床安全性评价验证的资格。
中国中药协会会长、中药注射剂安评研究课题组组长房书亭表示，国家食品药品监管局的态度非常明确，企业先行动、愿投入、深研究，就多受益，观望的企业幻想搭“顺风车”，绝对不可能。因此，中药注射剂企业对安评工作一定要有清醒的认识，明确国家支持和鼓励的方向，厘清安评工作的原则和思路，应向雅安三九、湖南正清等企业学习，尽快行动，尽早行动。
“官-产-研”结合是必由之路
安全性再评价，对于大多数中药注射剂品种来说，非临床、临床、工艺等都需要开展全面评价和研究。有专家估算，一个品种全部做下来大约需要1500～2000万元，这对于很多企业来说是沉重的压力。如何才能少走弯路、少做无用功，避免不必要的资金浪费，科学系统地完成安全性再评价工作是关键。
在2010年12月29日中国中药协会中药注射剂安全性再评价研究课题组（以下简称课题组）组织的清开灵注射液安全性再评价研讨会上，中国工程院院士、中国中医科学院首席研究员李连达总结了4年参加鱼腥草注射液安评工作的经验，提出“官-产-研”结合完成中药注射剂安评工作的思路。
李连达院士认为，清开灵注射液安评工作必须在课题组的牵头协调下联合开展，以组建清开灵注射液安评研究课题组的形式与国家主管部门对话，才能解决企业目前存在的实际问题。中药注射剂安评工作最大的难度是非技术上的阻力，这需要官方的技术指导和政策引导，同时需要科研人员的努力，需要产业的支持。“官-产-研”结合是必由之路，可以有针对性地解决实际问题，达到事半功倍的效果。
而在这方面，一直以来，国家有关部门也是鼓励同品种生产企业、经营企业与科研机构联合起来开展安全性再评价工作，积极争取政府部门在政策和资金方面的支持力度。
出席研讨会的国家主管部门领导、中国中药协会、北京中医药大学、中国中医科学院临床基础研究所、军事医学科学院的专家、研究人员及清开灵生产企业的代表对李院士的思路表示赞同，并达成“‘官-产-研’结合，共同面对挑战、共同解决难题、共享科技资源、共创多赢局面”的共识。
课题组成员、北京康派特医药经济技术研究中心主任李磊表示，清开灵注射液生产企业必须抱团取暖、抢先行动、坚持投入、深度研究、共享成果。充分利用清开灵注射液现有研究基础，依托清开灵注射液安评国家级相关课题的研究成果和团队，整合资源、降低成本、加快速度、提高质量，开展工艺和质量标准研究，推进国家标准提高与安全评价工作。
中国中药协会副会长、课题组执行组长张世臣表示，清开灵注射液是中药注射剂发展进程中的特殊品种，利用好国家平台资源，合作开展安评研究，做好其安评工作，对整个中药注射剂安评工作有一定的示范作用。
北京中医药大学副校长乔延江、中国食品药品检定研究院标准物质处马双成处长当即表示，愿将北京中医药大学正在开展的科技部“重大新药创制”科技重大专项“清开灵注射液安全性关键技术研究”课题成果，中检所“十一五”国家科技支撑计划重点项目“药品安全关键技术研究”课题，清开灵注射液安全性影响因素如降压物质、高分子过敏性、重金属毒性、热力学质控标准等方面的研究成果，对接到清开灵注射液安评课题组平台与企业共享。
针对性研究
解决企业实际问题
总结前期中药注射剂安评工作，有关专家支招科学推进、梳理需要解决的几个重点与难点问题。
相对统一规范工艺和参数。相对统一、规范的工艺是中药注射剂安评工作的前提。杜晓曦认为，对待由于历史原因不同企业间生产工艺差异大的问题，应在符合2010年版《药典》标准的前提下，统一某些可以统一的地方，如原料的质量应尽可能求高求同。
抓不良反应“真凶”。安全性再评价的重点之一是寻找毒性反应和过敏反应的“真凶”——过敏原。李连达院士说，目前拿不到严重不良反应的原始病例是我们最大的困难，分析评价这些病例对寻找毒性反应和过敏反应的“真凶”非常重要。广东省药品检验所副所长李泳雪表示，他们通过对发生不良反应批次的清开灵注射液产品的追踪和研究，已经初步确认某些物质与降压和过敏等反应存在关联性，但由于医院的自我保护，目前难于采集到过敏者血清直接证实这一结论。
找出最有代表性的适应症。中药的适应症宽泛是个历史问题，李连达院士表示，如清开灵注射液目前的功能主治过于宽泛，涉及感染性疾病、心脑血管疾病等多个治疗领域，应适度集中到1～2个疗效较好的治疗领域。中药注射剂应用于危重患者的急救，而非慢性疾患。中药注射剂安评工作的重点应该是安全性研究，应选择1～2个重点的适应症深入全面地考察其安全性。也有专家提出，临床有效性研究也应该是安评工作的重点之一。杜晓曦提出，中药注射剂上市后临床研究绝不是按照新药研究思路鱼贯式的开展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究，应开展临床处方研究和非临床量效关系研究，如开展临床文献研究、回顾性研究医院处方，为安评临床方案设计提供数据支持。
标准提高谨防盲目“高消费”。北京大学世佳研究中心常务副主任周亚伟教授表示，清开灵注射液质量标准现有30多项，但仍然不可能避免不良反应。如果只是盲目增加质量标准中的检查项，再多也无法避免不良反应的发生。中药注射剂应借鉴国外对银杏制剂等的质控方法，抓住重点进行控制，而不是盲目提高标准，而企业产品仍无质的提高。企业代表也提出，如果质量标准过高，对每批次产品进行过敏、降压物质等的检查，由于技术复杂、检验周期较长，导致产品长期积压，反而增加不良反应机会，也很难操作。
杜晓曦、马双成等专家还建议，应从国家层面组织开展标准提高与不良反应的关联性研究，明确标准提高工作对控制不良反应的意义和效果。
