治疗失眠药物市场：国外新品不断 国内中药崛起
2006-01-17
目前，全球有近1/4的人受到失眠困扰，我国亦有10%的人存在睡眠障碍。失眠症的临床表现形式主要有入睡困难、过早觉醒、睡眠不实和夜间觉醒次数过多等，合理治疗的前提是正确诊断，根据病因及病程长短制定符合个人需要的治疗方案。目前，这对失眠的治疗手段主要采取药物治疗和非药物治疗：非药物治疗的首要原则是“睡眠卫生”（sleep hygiene），这对各种原因引起的失眠都是必要的；当失眠严重而睡眠卫生和非药物治疗无效时，药物治疗便成为首选。
药物选择既要考虑失眠症的特点，又要考虑药物的副反应：半衰期短的药物（如三唑仑、咪唑安定）对入睡困难很有效，但容易形成依赖性和撤药综合征；半衰期长的药物（如氟安定、安定、硝基安定等）对入睡困难和维持睡眠困难都有效。因此，正确诊断、选择合适药品、制定个性化给药方案是确保失眠症药物治疗安全、有效、经济、合理的基础。
国际：新药参与竞争
IMS数据显示，到2005年3月为止的过去一年里，全球催眠药市场价值为38亿美元，年增长率为11%（以固定美元价计算）；唑吡坦占据催眠药/镇静剂市场56%的份额，销售额超过20亿美元。
在左旋佐匹克隆上市之前，全球失眠药物市场一直由赛诺菲-安万特公司的唑吡坦（zolpidem，Ambien/Stilnox）所统治。此外，其他主要的失眠药有：勃林格殷格翰公司的溴替唑仑（brotizolam，Lendormin）、King公司的扎莱普隆（zaleplon，Sonata）、辉瑞公司的三唑仑（triazolam，Halcion）和佐匹克隆，上述药品的年销售额在8,500万到1.25亿美元之间，大部分都只能连续使用7～10天。许多其他产品可用作失眠症的off-label（指用作所标明的疗效以外的目的）药物，包括抗抑郁药、安定药和镇静剂，如曲唑酮（trazodone）。
2004年12月，FDA批准左旋佐匹克隆（eszopiclone，Lunesta）上市。该产品是首个可长期用于改善起始睡眠（难以入睡）和维持睡眠质量（夜间觉醒或早间觉醒过早）的药物。Lunesta过去称为Estorra，是佐匹克隆（zopiclone）的单一异构体，该产品在美国以外地区由赛诺菲-安万特公司经销（商品名是Imovane）。此药上市拉开了新产品进入该市场的序幕，更多新作用机理药物即将加入这一竞争市场。
武田公司的Rozerem（ramelteon）于2005年7月获FDA批准，于2005年9月在美国上市，用于治疗难以入睡的患者，适应证范围比Lunesta窄，是另一个很有竞争力的产品。该药没有被美国缉毒管制局列为“scheduleddrug”，并已被证明不能引起药物滥用。Rozerem作用于退黑激素受体而不是γ-氨基丁酸（GABA），此药与Lunesta一样可长期使用。Rozerem将是武田公司首个在美国独立上市的产品。武田公司正在计划进行Rozerem用于其他中枢神经系统疾病的试验，包括阿尔茨海默病和抑郁症。武田公司指出，Rozerem是近35年来第一个具有新型作用机制的失眠症处方药。有分析者认为，Rozerem的最高销售额可达9亿美元。
很可能在2006年中期进入市场的是NeurocrineBiosciences公司的indiplon。Neurocrine公司已经在2004年底提交了indiplon缓释片剂及速效胶囊剂的新药申请材料（NDAs），分别用于维持睡眠及促进睡眠，因电子版文件的通过出现问题，其胶囊剂及片剂的NDAs又分别于2005年4月和5月再次提交。Indiplon可用于成年人及老年人。分析者认为，此药具有成为“重磅炸弹级”产品的潜力。
另外，Lundbeck公司与默克公司共同开发的gaboxadol预计将在2008年进入市场。Gaboxadol可选择性地与GABAa1受体结合，被称做“选择性突触外GABA-a激动剂”。初期数据显示，gaboxadol能够区分快动眼睡眠（REM）和非REM。Gaboxadol上市时，非专利药唑吡坦也将上市，为了赢得市场份额，Lundbeck公司和默克公司将不得不努力去证明gaboxadol在不良反应方面有明显改善（如表1）。
表1：目前国际失眠药物市场的主要竞争新产品
| 品种 | 唑吡坦Ambien | 左旋佐匹克隆Lunesta | Rozerem | indiplon | gaboxadol |
| 状态 | 上市 | 上市 | 批准 | 待FDA 批准 | III期临床 |
| 所有者 | 赛诺菲-安万特 | Sepracor | 武田 | Neurocrine Biosciences、辉瑞 | Lundbeck、默克 |
| 作用机制 | Imidazopyridine（唻唑嘧啶异吡唑，GABA omega-1位点） | GABA调节剂 | 褪黑激MT1/MT2激动剂 | GABA-a调节剂 | GABA-a激动剂 |
| 注释 | 标准治疗产品，美国独占期到2006年10月，其缓释剂预计在2005年2季度上市 | 首个长期使用的催眠药，既可用于开始睡眠又可用于睡眠维持 | 首个“non-scheduled”类催眠药 | 有速效及缓释胶囊剂及片剂 | 不影响REM睡眠，促进并维持睡眠 |
国内：中药渐成气候
北京集琦医药网络有限公司提供的数据显示，近年来国内失眠治疗药物市场用药金额平稳增长，但上升幅度较小；2004年之前的用药数量逐渐增长，但2004年起开始降低，金额增长高过数量的增长（如图1）。
目前，国内临床用于失眠症治疗的药物主要包括巴比妥类（第一代）、苯二氮类（第二代）及非苯二氮类（第三代）和中药类。
巴比妥类药中仅有司可巴比妥仍在使用，但用药金额和用药频度只占年度总量的很小部分。
苯二氮类镇静催眠治疗药物因其副作用大已渐渐退出历史舞台，近年来用药金额和数量都增长缓慢，在整体用药份额中呈下降趋势。其中，咪达唑仑是这类药物的代表，但用药金额不甚稳定，开始逐渐下降。
第三代非苯二氮类催眠药能选择性地作用于BZl受体，产生的遗留效应相对较小，次晨极少产生“宿睡”现象，不影响次晨的精神活动和动作的机敏度，而且剂量较小，重复应用也极少积聚，因此较为安全。由于非苯二氮类药诱发停药反应的倾向不明显，可以采用全新的“按需”用药方案，目前已成为治疗失眠症的标准药物（如图2、3）。
当前，在国内临床应用的非苯二氮类镇静催眠药物主要有唑吡坦、佐匹克隆和扎来普隆。总体上讲，其用药金额和数量均在不断上升，唑吡坦占据主要市场（如图4），主力生产厂家是赛诺菲圣特拉堡，山东鲁南制药和上海浦东也占有少量的市场份额。
中药类治疗药物因为副作用相对较小，其用药量上升趋势明显（如图5）。
中药类镇静催眠药以刺五加产品和天麻素产品为主，这两种药药材地域特点显著，因此制剂产品的生产大都集中在其药材生长地（如图6）。
刺五加主要生长在中国的东北，具有祛风湿、强筋骨、益智安神、健脾补肾等功效，用于脾肾阳虚、腰膝酸软、体虚无力、失眠多梦等症。这类制剂的生产厂家集中在黑龙江省（如表2）。
表2:2004年用药金额排序前十位的刺五加生产企业
| 排序 | 企业名称 |
| 1 | 黑龙江完达山制药厂 |
| 2 | 黑龙江乌苏里江制药有限公司 |
| 3 | 黑龙江珍宝岛制药有限公司 |
| 4 | 黑龙江省五常葵花药业有限公司 |
| 5 | 黑龙江佳木斯晨星药业有限责任公司 |
| 6 | 佳木斯鹿灵制药有限责任公司 |
| 7 | 哈药集团三精制药有限公司 |
| 8 | 黑龙江佳木斯化学制药厂 |
| 9 | 哈尔滨建发药业有限公司 |
| 10 | 黑龙江哈尔滨中药一厂 |
天麻素主要生长在云贵高原，因此制剂厂家也相对集中。
图1：近年国内镇静催眠治疗药物金额和数量变化情况
图2：四类失眠治疗药物用药金额变化情况
图3：近年非苯二氮类镇静催眠药用药金额和数量变化情况
图4：近年主要非苯二氮类镇静催眠药用药金额变化情况
图5：近年中药类镇静催眠药金额数量变化情况
图6：近年主要中药类镇静催眠药金额变化情况
