中西医预防理论的一次有益对接——氧化应激窗口期理论或可印证中医“治未病”思想

中国医药报 2008-12-17

完成大样本筛查后具重大现实意义

中国科学院院士陈可冀\世界中医药学会联合会副主席龙致贤\国家中医药管理局人事教育司张为佳：对于朱博士提出来的10个指标，我建议要做筛查试验，认清哪个指标更敏感，更容易检测，更便于推广，使得确定氧化应激窗口期的检验安全、简便、廉价。比如非常疲劳的人，头疼或者是情绪不稳定状态下的人，氧化应激产物或者是高分子活性...朱博士的这一理论与中医“治未病”理论不谋而合。中医认为，健康是阴阳平衡、气血和谐的状态；或是因为自身的调节功能失常，或是由于外邪入侵，人体失去了这种平衡，就出现疾病。朱博士理论中出现的高活性粒子，是身体生化代谢过程中的正常产物，其与体内的还原过程是一个平衡体系，这个平衡受到破坏出现了异常，带来机体的损伤，类似于中医讲的阴虚之后阳亢。

编者按：

既有以微观分析局部病理变化为特长的西医学，又包括从宏观层面把握人体阴阳相对平衡的中医学，两种医学体系并存是我国卫生保健体系的一个特点。不少学者认为，这一特点在未来也许可以演化成优势，即在思想方法上以中医的整体统一观为指导，在研究方法上以西医的局部分析论为手段，形成一个既具有高度概括，又具详细分析能力的新兴医学。然而，如何推动这一新兴医学的出现仍然是学者们苦苦探索的一个难题。

在近日召开的“新科学，新健康——氧化应激窗口期理论专家研讨会”上，氧化应激窗口期理论的提出者、留美学者、中美合作淮北辉克药业有限公司技术总监朱作霖博士，向与会者介绍了该理论的形成过程与研究证据。他认为，源自现代医学衰老研究的氧化应激窗口期理论与中医的“治未病”学说不谋而合。

一些与会专家认为，随着氧化应激窗口期相关研究的深入，将相关研究成果应用于“治未病”领域，不仅有可能从微观角度对“未病”的状态进行量化，而且还是对中、西医理论的一次有益对接，有可能最终推动中西医学的交融。那么，到底什么是氧化应激窗口期理论，它又与“治未病”有何关联呢？本报根据此次学术研讨会的内容编发此版，希望能够使有志于相关研究的人们有所思索。

氧化应激与疾病密切相关

寻找能够让人类百病不侵、永葆青春的灵药一直是人类不灭的梦想，人们对这一领域的探索也从未停止过。1956年，一位名叫哈曼的美国学者发表了一篇引发了此后50多年的研究热潮的学术论文，使这一梦想变得不再虚无缥缈。哈曼在这篇论文中指出，衰老与体内氧自由基的产生和抗氧化防御和修复的失衡有关。在此后半个世纪的时间里，包括9位诺贝尔奖得主在内的科研工作者们在此领域不断探索，最终形成、拓展了氧化应激理论。在本次学术研讨会上，朱作霖博士向人们介绍了该理论的基本内容。

朱作霖介绍，德国学者Sies进一步延伸了哈曼的自由基学说，提出了氧化应激的概念，即身体内抗氧剂和氧化剂之间的平衡被破坏后，会对生命分子和细胞造成损伤，称之为氧化应激，并在1991年将之正式定义为“倾向于超氧化物的抗氧剂和超氧化物之间的平衡移动，而造成的潜在伤害”。

2003年，朱作霖对氧化应激进行了重新定义：氧化应激是生命体的必然存在，是由生命体内高活性粒子和构成生命体组成物质之间的反应所造成的生物分子的变性。氧化应激存在三个水平：正常水平、亚健康水平和临界致病水平。

从上述定义不难看出，造成疾病的罪魁祸首就是过高水平的高活性粒子对构成人体的四大有机物质——DNA、蛋白质、脂质、糖类的异常的攻击，致使其变性，从而使器官和系统的结构、形态、功能发生异常，最终导致疾病的发生。

朱作霖以心血管病为例，介绍了氧化应激与疾病的关系。他介绍，血液中广泛存在的自由基是一种高活性粒子。许多免疫反应的传递是通过血液来进行的，免疫反应的重要组分如巨嗜细胞等通过血液循环被送达特定地点，而巨嗜细胞的活化会产生大量的自由基。在血液经过心脏和血管的时候，自由基会进攻心脏和血管的内皮细胞，导致脂质、蛋白质和糖类的变异。当这些变异超过了细胞的自我修复能力后，变异的物质在内皮细胞上开始堆积。这种变异的物质更易于受到自由基的攻击，成为带孤电子的各种各样的自由基。这些自由基和血液中易于被氧化的物质，如低密度脂蛋白，发生偶合反应，造成血管内壁的不光滑和血管内径变小。此后，血液在血管中的运行会形成揣流和过高的管壁压力，这种情况又反过来刺激内皮细胞分泌更多的高活性粒子，包括锌铜谷胱苷肽酶、锰谷胱甘肽酶和内皮氮中心自由基，来缓解这种揣流造成的过高管壁压力，进一步造成氧化应激损伤。

存在氧化应激窗口期

氧化应激相关研究提示，氧化应激的发生，既可因体内的抗氧剂，即抗高活性粒子的能力过大而造成，也会因体内出现过量的高活性粒子造成，生命体内的抗高活性粒子能力和高活性粒子之间应当处于平衡态，任何方向的平衡被打破，都会产生对机体的损伤。这些研究成果让人类看到了彻底摆脱疾病，实现异病同防、同治的前景：使用合适的和适量的抗氧剂减少高活性粒子。然而，人们却发现，应用抗氧剂预防与治疗疾病并不总是有效。为什么会这样呢？为此，朱作霖博士提出了氧化应激窗口期（Window Period for Oxidative Stress Attenuating Intervention, WPOS）理论。

抗氧剂并不总是有效

几万次的体外细胞实验和动物实验，均证实了抗氧化对防止氧化损伤和预防疾病的有效性，例如减少氧化损伤可以有效延长动物的寿命，昆虫、鼠类、鱼类和猴类均表现出明显的寿命延长。但是针对人体的临床试验却显示，抗氧化干预好像只对某些特定的疾病，或者在参与临床试验的人数只有几个到十几个人的情况下有效，一旦参与的人员超过上千人，绝大多数的临床试验没有效果或呈现反效果。

例如，针对糖尿病患者的抗氧化临床试验，迄今为止已有约300个，使用的抗氧剂包括锌、叶酸、维生素C或E、番茄红素、退黑激素、植物多酚、不饱和脂肪酸、钙通道阻隔剂、水飞蓟素、硫辛酸等，均发现可有效降低氧化应激水平和有效预防糖尿病慢性并发症；同时也证实了有序的锻炼也有类似的功效。而对于无糖尿病的人，试图使用这些抗氧剂来预防心脑血管病变、肾病变、眼睛病变、皮肤病变、癌症等的临床试验，在只有几个人或十几个人时，经常能够看到正面有效结果；而上千人的临床试验，结果都是无效或者呈现反效果。

此外，临床研究还发现了另一个令人困惑的结果。所谓氧化应激，就是生命体内抗氧剂和氧化剂之间的平衡被打破，所造成的生命体的物质与组织损伤。根据上述定义，正常健康的细胞和生命体不应存在氧化应激。但事实是，它们的氧化应激水平均是正数值。那么，是不是氧化应激的研究方向出了差错？重大的挑战再一次摆到了人们的面前。

提出氧化应激窗口期理论

为解答上述问题，朱作霖提出了氧化应激窗口期理论。该假说认为，生命体内存在起决定性作用的、分子水平的氧化还原平衡，平衡移动会对四大基础有机物质产生损伤；不造成生命体发生病变的最大平衡可偏移量，是氧化应激窗口期的机体最高允许损伤量，窗口期的另一个变量是从偏离平衡开始、达到极限平衡可偏移量所用时间；偏向于高活性粒子过量的平衡偏移，在氧化应激窗口期内，高活性粒子通过对基础有机物质的破坏，造成细胞或机体的损伤，对应这种破坏从量变到质变，氧化应激从正常水平、经亚健康水平、上升到临界致病水平。

根据该假说，只有在氧化应激水平高于正常且低于临界致病水平，即在氧化应激窗口期内，减少高活性粒子的干预才能得到明显的正面有效效果。抗高活性粒子能力过量也会对生命体产生损伤。

氧化应激窗口期理论合理地解释了氧化应激研究中所遇到的已知的相关问题。因为无论是体外的细胞实验还是动物实验，都有一个共同之处。就是在实验过程中，被测试的细胞和动物，或者是在抗氧化干预前已被升高了氧化应激水平，或者是给予抗氧剂后马上被升高了氧化应激水平，符合在氧化应激水平高于正常且低于临界致病水平的范围内进行干预的要求，所以实验的结果全部是正面有效的。与此相同，对人类的临床试验，如果抗氧化干预也发生在氧化应激窗口期内，即氧化应激水平高于正常且低于临界致病水平范围内，如更年期的妇女、吸烟很多的烟民、糖尿病患者等，也得出了正面有效的结论。

而在整体人群中，根据美国发表的研究结果，只有约10%的人处于不正常的氧化应激水平状态。如果我们的临床试验样本足够多，那么使用抗氧剂降低高活性粒子浓度的临床试验，就只对那10%的处于不正常的氧化应激水平状态的人表现为正面效果，而90%的人给出的是不利的反效果，整体的统计结果则是不利的。

以氧化应激窗口期量化“未病”

“不治已病，治未病”是早在《黄帝内经》中就提出来的防病养生谋略，它包括未病先防、已病防变、已变防渐等多个方面的内容。“治未病”的理念自诞生以来，就一直为我国的历代医家所推崇。近年来，由于现代医学对一些重大疾病的治疗难以在短时间内取得突破，医学界提出了疾病防治战略前移的理念。在这种情况下，“治未病”理论再次受到了人们的重视，“治未病”工作的推行，是当前国家中医药管理局的重点工作之一。

“治未病”包含两方面的含义：一是防病于未然，强调摄生，预防疾病的发生；二是既病之后防其传变，强调早期诊断和早期治疗，及时控制疾病的发展演变。因此，中医理论的“未病”也包括两个层面的意义，一是未发病前的亚健康状态，一是已病后未发生重大传变的时期。

然而，在“治未病”工作逐步推进的过程中，不少医学工作者却发现了一个难题：由于缺乏微观认识，很难以现代科学所必需的定量与定性手段对“未病”的状态加以描述。事实上，这也是整个中医药学在现代化过程中面临的一个难题。朱作霖博士认为，氧化应激窗口期理论正好可以弥补“治未病”理论的这一不足，氧化应激窗口期即“未病”状态。在氧化应激窗口期内，对氧化应激水平进行干扰，调降高活性粒子水平，与中医“不治已病，治未病”的理念相合。

那么，如何确定身体的氧化应激窗口期，为“氧化应激窗口期干扰法”提供指导方针呢？朱作霖介绍，他本人和世界上其他国家的研究者所做的一些工作已经使通过测定氧化应激水平，来反应人体的健康状态变成了可能。他们选择了10个氧化应激水平标示物：总抗高活性粒子能力（TARS）、总高活性粒子（TRS）、蛋白质被高活性粒子攻击破坏所产生的衍生物（PD）、蛋白质羰基和3-硝基酪氨酸、脂质被高活性粒子攻击破坏所产生的衍生物（LD）、丙二醛（MDA）和异前列腺素、DNA被高活性粒子攻击破坏所产生的衍生物（DD）、8-硝基鸟嘌呤核苷和8-羟基脱氧鸟苷、糖类被高活性粒子攻击破坏所产生的衍生物（SD）、羧甲基赖氨酸（CML)和戊糖素。

朱作霖认为，这10个标示物能够表达全身的氧化应激状态，例如总抗高活性粒子能力（TARS）、总高活性粒子（TRS），避免了由于饮食习惯不同等原因造成的个体差异。如果采用单一物质作为标示物，如过氧化物歧化酶、维生素E、维生素A等，会因为摄入食物的不同而不同。

朱作霖强调，采用“氧化应激窗口期干扰法”，需要精准选定干预的时间，因为导致氧化应激的高活性粒子也是维持生命体正常生理过程的重要物质。例如控制身体免疫和修复功能的信号因子核因子-B，它需要高活性粒子的浓度达到一定程度后才能启动，但当高活性粒子的浓度继续升高到一定水平后，核因子-B会被关闭。

“氧化应激窗口期干扰法”不能在氧化应激水平刚刚高于正常时就进行，因为需要保证身体内的免疫和修复功能的正常运行；也不能在氧化应激接近临界致病水平时进行，因为这样很容易由于干扰效果来得太慢，使高活性粒子的浓度上升到临界致病水平，造成免疫和修复功能的信号因子核因子-B被关闭；“氧化应激窗口期干扰法”的使用时间应是氧化应激水平处于正常水平和临界致病水平之间的中心点附近。

朱作霖介绍，他们还对一些疾病的窗口期进行了推定，开发了测定方法与试剂，在窗口期对氧化应激水平进行干预的功能性食品业已面世。