中药注射剂安全性再评价工作启动
中国医药报 2009-08-04
□本报记者 赵玲
“药学研究应在半年内完成，然后进行一年的非临床研究和临床研究。《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》明确了再评价的方法和步骤，意味着从现在开始，此项工作全面启动。”7月20日，国家食品药品监管局召开电视电话会议，国家食品药品监管局副局长吴浈在会上这样说到。
“近年来，中药注射剂在临床上的使用量增长迅速。在不良反应方面，中药注射剂的不良反应/事件病例报告占了整体中药病例报告的72.64%。”吴浈表示，由于中药注射剂本身的一些原因，加之临床使用上的问题，中药注射剂的不良反应和安全性受到了社会的广泛关注。
吴浈认为：“西药的再评价可以借鉴世界各国的经验，而中药的再评价无经验可借鉴，只有走自己的路。要通过开展再评价，将该淘汰的淘汰、该完善的完善，这是中药注射剂发展的必要过程，也是弘扬中医药成果的重要手段。”
“这是一项具有挑战性的任务”
“这是一项具有挑战性的任务”，国家局药品安全监管司药品警戒和评价处处长颜敏说，“此次再评价与通常所说的上市后再评价不同。整体工作的设计紧扣‘安全’展开，包含了上市前和上市后两方面内容。”她认为，只有药品质量稳定，才可谈到临床安全稳定，要通过开展再评价来“提高标准、淘汰落后、鼓励先进”。
“不是一次再评价就解决了所有问题。再评价和今后将开展的风险管理工作都是一个动态的过程。”颜敏说。
据统计，我国目前共有中药注射剂品种140个，涉及307家生产企业，共有1299个批准文号。其中在产的企业为140家，涉及约100个品种，380个批准文号。
这些品种中，绝大部分是上世纪70~80年代研制的，只有少数品种是新药品管理办法出台后审批的。受当时研制条件的限制，其剂型适用性未经充分论证，生产工艺、质量标准研究不够，未经系统的药理毒理研究及临床试验。
从上述数据中还可以看出，有40个品种的中药注射剂目前处于停产状态，停产厂家也有100多家。这说明，这个行业中的一些竞争力差的中小企业已处于“半退出”状态。
根据此次再评价工作要求，对于临床不再使用且长期停产的产品，企业应主动注销药品批准证明文件。如要恢复生产，要先进行处方工艺核查和风险排查，符合要求的方可恢复生产。也就是说，只有正常生产的药品才开展安全性再评价。
有业内人士分析认为，正在全面展开的安全性再评价，必将造成业内的又一次洗牌和整个行业质量标准的提高。中药注射剂在机理难以阐述清楚的情况下，如果药品安全性得到验证，仍然会得到多数医院、医生和患者的认可。
今年3月，在中国医药报社举办的“中药注射剂安全与发展论坛”上，近50家中药注射剂生产企业的100多名高层管理人员与国家食品药品监管局官员、中医药专家进行了对话和沟通。参与论坛的多方人士形成共识：正视药品风险，加快技术进步，中药注射剂只有注重安全，才能不断发展。
从近年来的政策也可以看出，中药注射剂的质量要求和进入门槛一直在不断提高。2007年至今，国家食品药品监管局一直没有批准中药注射剂的注册申请。
“如果口服制剂或其他剂型能达到很好的疗效，就不必制成高风险的注射剂。”在“中药注射剂安全与发展论坛”上，国家局药品审评中心一部部长胡军表示，立题依据是否充分是中药注射剂技术审评的核心内容，是降低风险的源头。他还表示，目前存在的普遍问题是立题依据缺乏研究数据的支持，一般上报的研究资料较少。其次是，在组方合理性方面，存在对中医药理论的不合理应用的情况。
从长远来看，中药注射剂已被划为药品标准提高计划的“重点领域”，国家局将分批公布中药注射剂国家标准。一些长期不生产的、安全风险大的品种，即将被淘汰。
从“让我做”到“我要做”
7月3日开始，“中药注射剂安全性再评价相关技术要求”曾在国家局网站上挂网半月公开征求意见。据国家局药品评价中心副主任杜晓曦介绍，从今年3月中旬起，国家局已经多次召开会议征求各界特别是生产企业的意见，此次在网络上搜集到的一些公开意见与前期的意见基本一致。据杜晓曦透露，在再评价的时限规定上，充分听取了企业的意见。最初计划所有的工作都要在今年年底前完成，但在多次听取意见后，将时限修改为今年年底前完成药学研究，同时提交非临床安全性研究和临床研究计划。整体工作时限延长为1年半。
那么，此次再评价的相关方案是否符合实际？企业和业内专家如何看待此次“大考”？
7月10日下午，在“中药注射剂安全性再评价相关问题研讨会”上，20家企业负责人就中药注射剂安全性再评价有关问题进行了密切沟通。
“近期，类似的会议我们已经参加了10多个了，政府部门在出台政策前充分征求、了解企业的意见，政府和企业间的沟通在不断加强。”天津天士力集团总裁助理叶正良表示。同时，他认为，再评价方案通过综合各方面意见完善了很多，比较切合实际。
“政策出台的目的是鼓励和保护先进生产力，我们非常支持。”神威药业有限公司董事长李振江说，再评价方案强调了从基础工作抓起，保证质量。
李振江还认为，目前，多数企业已从“让我做”转为了“我要做”。
“我要做”不仅体现了企业对再评价工作的认可，更是来自于频发的安全事件的压力，来自于自身发展的必然要求。
7月10日的研讨会开到19点多钟。此时，步长集团董事长赵步长的手机响了起来：“赵总，今天丹红注射液不良反应为零报告。”
赵步长说，这样的电话每天都会接到，不接到报告都睡不着觉。“我现在最关心的不是销售，而是安全。安全性再评价是在保护中药注射剂产业，我们企业应该争口气，做出成绩来。”赵步长强调。
的确，近年来，频频出现的中药注射剂安全性事件，不仅影响到个别品种，也令整个中药注射剂行业遭遇寒冬，一些医院明确表示不用或少用中药注射剂。一些企业老总说感觉像“在刀尖上过日子”。简言之，产品安全性出了问题，企业随时会被市场淘汰出局。
“作为医药企业，应该对社会、对患者高度负责。既然临床上有这样那样的不良反应，那么对自身产品进行安全性再评价是必要的。”正大青春宝药业有限公司副总裁许正宇说。
许正宇还认为，目前多家企业生产同品种的情况很多，其中一些是前几年盲目仿制带来的后果。通过开展再评价，同品种的生产厂家会大大减少，安全性也会得到提高。
多次的风波也让企业有了“一损俱损，一荣俱荣”的体会，因此，企业希望通过科研院所联合，借助多学科、多企业的参与，解决中药注射剂不良反应多发这一行业难题。
在“中药注射剂安全与发展论坛”上，江苏康缘药业股份有限公司等50多家中药注射剂生产企业在论坛上发表了“中药注射剂生产企业诚信宣言”，郑重承诺：“企业将努力实践：诚信为本、敬业服务，打造诚信品牌医药企业，树立行业典范。”另据记者了解，由多家企业、研究机构组成的“中药注射剂产学研合作组织”正在积极策划中，以共同面对发展中遇到的问题。
中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼表示：“中药注射剂是遇到了不少问题，对此，封杀和任其发展都是不对的。此次再评价工作开展得很理性，相关部门、企业有着一个共同的目标——用药安全。”
张伯礼建议，在目前的要求上进一步细化实施方案，包括时间的安排、工艺改进的要求等。
“查风险，堵漏洞”是此次再评价工作的重要要求之一。对此，张伯礼说：“我想企业其实是最清楚自己的不足之处的，企业要针对问题，在原料、工艺等方面进行改进。同时，加强基础研究，把‘药效物质是什么’、‘药效机理是什么’等基本问题研究清楚。”
张伯礼特别提醒，中药注射剂不良反应的最主要表现就是过敏反应。在临床中，医生尽量避免联合用药，可降低70%的不良反应发生率。通过询问患者的过敏史、做皮试，90%的严重不良反应可避免。同时，企业还应抓紧完善药品说明书，全面增加安全性信息，用法、不良反应、注意事项、配伍禁忌等都应补充完善。
“使产品的安全性明显提高”
据国家药典委员会中药标准处处长钱忠直介绍，此次再评价方案明确了一系列严格的标准来提高技术门槛，从田间地头一直到生产车间都有严格的指标。
钱忠直说：“中药注射剂生产的第一车间其实是在田间地头。此次再评价明确了固定药材的基原、药用部位、产地、采收期等，加强了对药材生产全过程的质量控制。第二车间在工厂，要求细化工艺，工艺参数要固定下来。”
另据钱忠直介绍，此次再评价方案还明确要求企业建立原料、中间体、制剂的指纹图谱，并进行相关性研究。2000年，《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求(暂行)》发布，当时有146家企业参与其中。到目前为止，很多企业已经积累了大量的数据。一些企业通过指纹图谱，可以控制批与批之间的成分稳定。
在2007年颁布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中，对于新研发的中药注射剂，规定了“有效成分制成的注射剂，单一成分含量低于90％；多成分制成的中药注射剂，总固体中结构明确成分的含量少于60％，所测成分应大于80%”。对此，胡军介绍说，对于业界普遍关注的上述指标，这次再评价方案没有强制要求一定要达标。胡军表示，对于老的品种，如果能证明其安全性和疗效能达到要求，且质量控制能做到稳定均一，不要求一定要达到这个指标。
根据再评价工作要求，在风险排查方面，企业要特别注意检查热原、无菌和无效大分子控制水平，开展工艺验证和制剂稳定均一性的研究。对此，正大青春宝药业有限公司副总裁王治认为，再评价强调了生产工艺过程中对原辅料、中间体的热源污染情况以及除热源手段的研究，明确要求对高分子杂质进行控制，去除无效已知的毒性成分。这就要求重新对产品的物质成分进行进一步的再研究，然后釆取分离手段，使产品的安全性明显提高。
王治还认为，再评价更注重产品中所加辅料的质量及产品中致敏物质的控制情况。在注射剂生产中，经常会使用酸、碱调节剂及增溶剂，但这些辅料目前一部分还没有针用规格。因此，本次再评价方案强调了必要时对辅料进行精制，并有质量控制要求。
根据要求，第一批开展再评价的品种是双黄连注射剂和参麦注射剂，对其他品种企业要主动开展相关研究。对此，王治说：“目前公司对正在生产的参麦、丹参、黄芪注射液等展开了全面的研究工作。采用产学研相结合的方式，系统地开展原辅料、生产工艺、产品质量的研究，并委托GLP实验室进行非临床安全性研究。”
丽珠药业集团有限公司有关人士认为：“此次再评价技术要求在《中药、天然药物注射剂基本技术要求》的基础上，根据已上市中药注射剂品种的实际情况，做了一些切合实际的、有针对性的调整。”
据了解，丽珠集团已做了多年的基础研究工作，实现了生产全过程的数字化控制，已完成了药材、中间体、注射剂的指纹图谱控制，并于2004年正式纳入内控标准。在中药注射剂内控标准中还增加了过敏反应、溶血与凝聚、异常毒性、局部刺激性、降压物质、渗透压等安全性检测项目，每批产品严格按照内控标准进行检验。
目前，丽珠集团由企业负责人领导的安全性再评价项目组，正在开展再评价工作。“近期的具体工作主要是查漏补缺，以自查和整理研究资料为主。”王治介绍说。
而据记者了解，大部分主流企业都对此次再评价工作有了较为充分的准备，正在按照具体工作方案开始自查工作。
同时，部分生产企业认为，在执行中还有很多实际困难。如在指纹图谱方面，规定必须有90％的明确结构的成分在指纹图谱中得到体现。对于很多中药注射剂品种而言，要达到此项要求还需要技术上的突破。
对于再评价方案的细化，业内人士也有一些具体的建议，如对于中药注射剂品种的含量测定项目，除了有毒成分，对很多微量的指标性成分应设定下限或划定相对合理的范围；灭菌工艺方面的相关补充申请需要有更客观、实际的审评标准；对于已上市十几年的质量稳定、疗效确切的中药注射剂产品，非临床研究是否必须值得商榷；对已上市同类注射剂进行比较的临床研究，尚不知如何具体操作，希望能有相关指南等。
他们还认为，多家生产企业、多品种在短时间内集中开展非临床研究和临床研究，有资质的研究机构是否能够承担这样大规模的研究任务，政府部门应给予关注。
记者手记
在风雨中壮大
□赵玲
中药注射剂是我国特有的药品，是传统中药的创新剂型。中药注射剂安全性再评价工作的全面启动，对中药注射剂行业来讲是一件大事。我们有理由相信，中药注射剂安全性再评价工作的启动，将会对中药注射剂行业产生深远影响，并将在我国药品再评价工作的历史上留下浓重的一笔。
综观2006年鱼腥草事件以来的风风雨雨，中药注射剂及其生产厂家站在风口浪尖，面对着多种质疑和拷问。可见，目前中药注射剂有很多“历史遗留问题”亟待解决，其品种的“现状”与公众不断提高的药品安全性要求不相适应。
在一次次的中药注射剂安全性事件中，在公众和媒体的质疑声中，那些对产品研究不够、产品质量不高的企业，路会越走越窄；而对于积累了较为丰富的研发及质量控制经验的企业来说，挑战与机遇并存。
中药注射剂企业面临的现实问题和困难有很多，如原辅料的控制、明确结构成分在指纹图谱中的体现、灭菌工艺的要求、临床研究的样本量等，都需要企业有计划、分步骤地进行深入研究、逐步改进。企业尤其要主动完善相关药品说明书，主动开展针对医生、护士的合理用药教育，切实增强维护患者用药安全的意识。只有不断地反思与改进，企业才能经受住考验，更加壮大；也只有解决好目前的一系列问题，提高行业的准入门槛，净化行业环境，才能切实巩固和弘扬中药注射剂这一中医药创新成果，切实保证群众用药安全有效。
