仿制药品质控待破局
中国医药报 2009-08-13
□文/本报记者 张旭 图/本报记者 熊光明
中国是个制造业大国，目前全球有三分之一的冰箱为“中国制造”。但作为药品产能最大的国家之一，中国生产的非专利药品却一直未能大规模地进入国际市场，其中一个最重要的原因就是，中国生产的大部分仿制药质量没有通过欧美日等国际主流医药市场的品质认证。
黄金时代来临
在最近相关医药行业协会召开的一次药品质量研讨会上，协和医院药剂科主任梅丹提出，现在我国仿制药市场适逢“黄金时代”。
药学专家程增江博士给记者分析说，中国的仿制药市场正面临着非常好的发展机遇，主要表现在以下三个方面：
一是各国政府公共卫生政策的影响。由于公共卫生支出压力巨大，各国政府在公共卫生政策方面都越来越重视非专利药。如在美国，原创处方药平均价格为72美元，而仿制处方药平均价格为17美元。仿制药品由于价格低廉，而成为政府节省医疗费用的重要手段。为鼓励仿制药加快面世并合理使用，2003年FDA在仿制药品审评管理策略上做了较大改动，这些改动主要包括，在2004年总统年度财政计划中增加注入1300万美元专项经费用于仿制药审评管理，改革仿制药审评、审批程序，缩短审评时间，加强有关仿制药的公众教育和科学研究等。经过几年努力，目前在美国的药品销售中，仿制药已经占据60%的份额。中国政府近来对于城市社区医疗和农村医疗的日益重视，也为中国的仿制药市场拓展奠定了基础。
二是大量的专利药即将到期。2009年~2011年仿制药将迎来快速发展期，陆续将有价值几百亿美元的专利药失去专利保护，这些药品涉及溃疡、降压、调脂、抗菌、抗肿瘤等需求巨大的市场，这对仿制药企业具有极大的吸引力。而争取仿制“第一”同样非常重要，因为国际规则是第一仿制药拥有6个月的优先销售时效，在我国首先仿制的药企将成功占据医院药房第一顺位。但是，我国企业对于即将到期专利药的态度却非常矛盾。一位业内人士告诉记者，对于即将到期的专利药，仿制技术门槛低的，国内企业一拥而上；技术门槛高的，国内没能力仿制。我们是仿制强国，其实仅针对低技术门槛的产品而言。
三是以往专利药企业对仿制药缺乏重视也给了仿制药更多的机会。企业情报机构Cutting Edge Information公司发表的一份报告指出，许多制药公司仍然没有提前进行谋划，以缓解仿制药竞争对其经营业绩所造成的冲击。66%接受调查的制药公司甚至在新产品推出后两年内都不会做反仿制药竞争的规划，只有34%的制药公司在品牌药推出之际或更早一些时间就提前思考与仿制药的竞争，并做出相应的规划。大多数接受调查的公司只在专利失去保护前4年才开始考虑仿制药的竞争。
【2】
虽然市场潜力巨大，但我国仿制药在质量标准和控制、质量管理体系等方面仍与发达国家存在一定差距，令其美好的市场前景蒙上了一层阴影。
梅丹在一次演讲中提到，目前我国仿制药质控中存在的问题主要包括：缺乏对已上市产品的全面了解，质量控制研究比较盲目；未能针对产品自身的特点(处方工艺特点)进行系统的、全面的质量控制研究，而是按照可以获得的质量标准进行简单的方法验证和质量检验；质量对比研究工作不够深入，未能针对仿制品与上市品的质量差异进行深入的研究，对照产品的选择比较随意，某些对照产品其本身的安全性、有效性和质量可控性研究不充分、工艺放大研究不够深入，致使产品获准上市后还需补充申请完善有关处方和制备工艺的内容；质量标准的制订缺乏针对性(已有国家标准品种)，或者质量标准中安全性检查项目限度的依据不足(仿制国外已上市的产品)等。
药理学博士车艳在谈到质量不合格药品对患者的危害时认为，危害分为短期和长期两个方面，短期危害如质量不合格药品对使用的患者个体来说是无效甚至是有害的，长期危害如抗结核药物耐药性产生，很大程度上是因为不合格药品在病人中使用造成的。
为什么仿制药的质量控制会出现问题呢？有专家认为，企业对仿制药认知有偏差是一个重要的原因。仿制药具有三大特点：一是药品已经上市(无论是在国内还是在国外)，且已在较大范围内应用于临床，其有效性和安全性相对明确；二是业界对该品种的研究、文献报道及可获得的信息较多，即可知性较多；三是有较成熟的合成方法、处方和制备工艺，以及质量控制标准和方法。因此，部分仿制药生产企业对仿制药产生了一些认识上的误区，认为仿制药的研究和生产都比较简单，只要对产品进行简单的临床验证性试验，即可获得等同于上市产品的安全性和有效性。这种误解阻碍了我国仿制药质量水平的提高。
上海第二军医大学新药评价中心袁俊晖教授指出，与先进的仿制药品相比，我国仿制药“硬伤”有四：一是原料的差距。虽然我国已成为原料药出口大国，但是很多原料药在出口到国外以后还要再经过提纯才应用到制剂生产中，我国原料药还要在降低杂质含量和提高工艺水平方面多下功夫。二是辅助材料的差距。目前，我国药品生产所用辅助材料品种规格偏少，质量也不稳定，我国药品生产辅料主要以常用的淀粉、硬脂酸镁为主，而对于新材料、新辅料应用较少，例如前几年国外很风行的新材料环糊精，我国近期才开始使用。三是新技术的差距。比如固体分散技术、纳米技术、包合技术、乳化技术、脂质体制备技术、微囊微球技术等，这些技术在国外制剂生产中早已应用成熟，而我国仅有几家合资企业采用。四是创新剂型的差距。在美国，一种原料药与制剂剂型的比例大约为1∶40，日本大约为1∶14，中国却仅为1∶3。以阿司匹林为例，在美国早已有几十种针对不同病症和患者的剂型上市，而在我国常见的只有阿司匹林片剂。
【3】
中国医药管理协会副会长孙新生认为，我国仿制药生产水平不高，这个不是中国特有的阶段，欧美国家也曾有过这样的阶段，而改变这一局面则需要循序渐进。
中国药学会副理事长李大魁指出，要想提高我国药品质量，需要从三大方面进行努力：一是管理层要达成共识，对药品质量问题一定要给予足够的重视；二是在提高药品质量标准的同时，建立起药品质量管理体系；三是需要一个重视药品质量的大环境，包括药品招标、定价、医保等环节都要考虑到药品质量问题。
国家食品药品监督管理局药品审评中心霍秀敏认为，“仿制药”质量控制研究与评价应该重点从六方面着手：一是要充分了解拟仿制产品的信息，确定仿制品的研发思路。仿制药研发的目的就是要作为上市品的替代品，用于相同适应证的治疗。这种替代，其前提是仿制品和上市品具有相同的物质基础，而确保具有相同物质基础的关键，是质量控制研究中的原料药合成工艺研究、制剂的处方和制备工艺研究。因此注册申请人若确定要研制某已上市产品，首先要对拟仿制品的有关信息进行充分调研，包括原料药的合成路线或可能采用的合成路线、制剂的处方或可能采用的处方、制剂的制备工艺或可能采用的制备工艺，以及质量标准情况等，并对获得的信息进行分析，以确定仿制品的研究思路。二是要进行全面的仿制药与被仿制药的质量对比研究。三是要针对仿制品与上市品的质量差异进行深入的研究。四是要选择对安全性、有效性和质量可控性进行过充分研究的上市品作为质量控制研究的对照品。事实上“仿制药”的特点之一是拟仿制品已经上市，其安全性、有效性已得到一定程度的验证，且安全性、有效性与质量控制指标之间的联系也较为明确。因此，已上市的对照品为仿制药的研发提供了较高的研究起点，是开发仿制药质量控制研究的重要的物质参考。五是要进行充分的工艺放大研究。六是要在系统的、全面的质量控制研究基础上制订合理的注册标准。
实际上，仿制品与拟仿制品在原料药的制备工艺、制剂的处方工艺等方面可能不完全一致，因此拟仿制品质量标准中的项目、检测方法和限度等可能不适用于仿制品的质量控制。在这种情况下，要针对仿制品自身的特点进行详细的、全面的质量控制研究，制订合理的注册标准，以有效地控制仿制品的质量。
