国家中医临床研究基地 重点疾病研究路径如何构建
中国中医药报 2010-08-11
□ 李全智 新疆维吾尔自治区中医医院
提高中医临床研究水平，在重点疾病的研究上取得国内领先、国际认可的突破性进展，进而总结出一套可供中医临床研究效仿的有效方法，推动中医药防病治病自主创新能力的提高，是国家中医临床研究基地的核心任务。
按照基地业务建设方案的任务划分：头3年为近期目标，5~10年为中长期目标。虽然头3年还是一个打基础、谋长远、建机制的筹划阶段，但围绕重点研究病种实行突破，已是一件刻不容缓的任务。
然而，疾病临床研究获突破性进展的制约因素较多，要在3年内取得阶段性成果，各基地建设单位应尽快做出统筹规划、合理调配人力、财力，使疾病研究高质量、有序地开展起来。笔者拟就疾病研究过程涉及的一些问题，陈述己见。
多角度思考，找准切入点
确定切入点，实际就是对疾病的再认识，对自身技术实力重新评估的过程，也是确定突破点的过程。
一是按疾病分期选择。从疾病某一期开始着手研究。
二是从自身技术实力入手。选择有一定前期基础和经验的疾病进行研究。
三是从中医药治疗特色入手。发挥中医药与现代医学思维模式不同、治疗学内涵与中药资源丰富的优势。
四是从临床基础研究的成果中寻找思路。瞄准临床治疗的难点和影响临床疗效的结点进行。
五是重视经方和名方的应用。根据重点研究疾病的某一证候，选择相应经方、名方作为干预手段。
六是借鉴已有的研究成果。借鉴一些已公布的防治指南，启迪对相关疾病的临床研究思维。
建立中医临床疗效评价的立体架构
疗效是疾病临床研究成果的具体体现，而疗效的公认性在很大程度上决定着中医在医学之林的话语权和发展空间。以还原论为基本认识论的近代生物学模式，以及基于此种医学模式所形成的临床疗效评价方法，在一定程度上限制了中医药优势和特色的表达。
另一方面，我们也看到，在一些中医临床研究中，依然采用对症状的半定量化方法以及引申出的“尼莫地平公式”对中医疗效进行粗放、机械的评价；或是将这种方法和西医的指标体系机械叠加，形成所谓的病证结合评价标准。所有这些都直接影响着中医临床研究的疗效真实性。
笔者认为，应该根据研究疾病的特点和对终点指标的选择，有针对性地从中医临床评价方法已取得的研究成果中；从敏感性高，特异性强的西医效应指标中；从遵循中医理论、按照国际通用量表研制规范制定的量表中，构建起一个立体的、能反应中医药真实疗效的评价体系。
选择与辨证论治相适应的疗效评价方法
国家重点基础研究发展计划（973）项目“中医辨证论治疗效评价方法基础理论研究”依据阶梯递进论的框架，形神一体观理论的指导思想，定性与定量相结合的综合评价模式，结合具体疾病构建的辨证论治疗效评价指标体系等，都为我们提供了可资借鉴和应用的方法，是制定具体评价指标的参考。另外，一些学者通过中医治疗类风湿性关节炎临床研究实践，提出的基于疾病中医证候分类的中医临床疗效评价研究思路与方法，从中医证候分类的原理提出了证候分类与疗效的相关性，从另一个侧面为我们提供了评价疗效思路。
适宜量表的研制
将量表作为测评工具应用于中医疗效评价，已被众多中医专家认可并推广使用。同时，一些遵循国际量表研制规范，依照中医理论，结合中医证候构成要素研制的量表也在我国不断推出，这对丰富中医疗效评价手段，推动中医疗效评价体系的变更，起到重要作用。由于量表能将中医证候要素的变化，通过患者主观感受以及客观感受的相关内容经量化表示出来，可以更确切地反映治疗效果，是基地大多数重点研究疾病都可以采用的评价工具。
但据目前检索结果，能完全通用于各基地重点研究疾病疗效评价的量表还很少，因此，建设单位应尽早抽调人力，着手相关量表的研制。
量表研究国外起步较早，近年来欧洲量表考评委员会制定了量表科学性考核标准，美国FDA制定了PRO量表研究的指南方案。2007年4月我国也公布了量表在中医临床评价中的应用规范（草案）。此外，我国一些学者关于构建中医量表评价体系的一系列研究成果，都为量表的研制提供了很好的思路和规范化路径，值得很好学习。
遵循中医理论，这是决定量表实用性价值和原创性特征的关键。因此，首先应按照中医理论建立起理论结构模型。有了这个骨架，再按照国内外通用的程序化方法，才能制定出适于中医临床评价的量表。
国内外已经公布的量表，在条目设置、信息覆盖、应用方法、科学性考察等方面都经过了实践的检验，如圣乔治呼吸问卷、呼吸困难评分问卷、中华生存质量量表、中医健康状况量表等，在制作其他疾病疗效的评价量表时也可以借鉴。
疗效评价的真实性与量表收集到的信息是否全面，是否有价值，是否灵敏有直接关系，尤其是中医量表，涉及面更广。因此，必需对其信度（包括重测信度、分析信度、克朗巴克系数a等）、效度（包括内容效度、结构效度、区分效度等），以及反应度即区分能力等进行综合考核。只有考核合格的量表才能得到国际认可，才有推广使用价值。
相对效应和绝对效应指标的选择
疗效评价讲中医特色、讲量表，并不是摈弃所有的西医评价方法不用，表达临床结局的相对效应和绝对效应指标就是一种特异性强、能客观反映干预措施与结局之间相关性的评价指标。以我们进行的中医药对艾滋病病毒感染者的干预研究为例，如果将进入发病期作为临床结局指标，那么，根据治疗组的事件率（EER）和对照组的事件率（CER），就可以用EER/CER，计算出两组的相对危险度（RR）。
EER和CER分别是指试验组和对照组患者中的事件率占治疗组总例数的百分比，如以a和c分别表示试验组和对照组发生事件的病例数，b和d分别表示没有发生某事件的病例数，则两组的事件率可分别表示为EER=a/(a+b)，CER=c/(c+d)，那么RR=a/(a+b)∕c/(c+d)，当RR降低（<1），则表示治疗组的干预效果优于对照组。若其可信度区间（C1）表示为95%，那么当RR95%C1大于或等于1时则表明试验组与对照组的效果差异有统计学意义（P <0.05）。
如果进一步计算相对危险度降低（RRR）：RRR=1－RR则可表示出治疗组效应值的有效区间。另外，还有两个绝对效应指标：绝对危险度降低（ARR）和需要治疗的病例数（NNT）。ARR=∣CER－EER∣，NNT=1/ARR，前者用两组事件率之差的绝对值表示，后者表示预防1例患者发生结局事件需要治疗的病例数。
综上可见，这些指标的应用，足可以对疗效作清晰、准确的表示。如果要反映治疗前后患者病毒载量和免疫功能的变化，还可以引用均数差的计算方法。同样可以用95%C1均数差进行描述。
可见，有针对性地组建起一个立体的、符合中医理论与国际接轨的疗效评价体系，对保障基地重点疾病研究成果的真实性和可信性是多么重要。各基地都可结合重点疾病的研究，对这一架构作进一步的补充、完善。
恰当的临床试验设计
所有国内领先、国际认可的疾病临床研究成果一定是执行先进、科学、符合伦理、经济可行的临床试验方案的结果。这样的结果才有可能作为强度较高的证据体推广应用，针对各基地承担的疾病研究任务，在进行临床试验设计时随机对照试验和队列研究是首选的设计选择。
随机对照试验设计的问题
长期以来，循证医学都将经典的随机对照试验（RCT）即随机、安慰剂对照、盲法试验取得的结果作为Ⅰ级证据体。但由于RCT试验在纳入人群的选择、干预手段、随机化分组、样本量估算、盲法实施、对照选择、结局指标的选择、评价等许多原型特征上都强调理想条件，强调内部真实性，忽略外部真实性，因而局限了应用范围，影响了研究结果的外延性。尤其是在受试人群的选择和干预手段上，忽视了中医特点，忽视了不同证候人群治疗过程中体现的动态变化和复杂干预的特征，在疗效评价上忽视了临床实际总效应的比较，所有这些，都是不利于重点疾病研究的。
近些年来出现的实用性RCT设计，重视了这些问题的解决，使其更贴近临床实际，但要使其完全成为适合中医临床研究的设计方法，还应进行不断完善。
关于对照选择，面对各基地的重点研究疾病，用安慰剂作为对照显然是需要斟酌的，那么，选择什么作为对照？按照公认、有效、同类可比的原则，做出恰当的选择是需要考虑的第一个问题。
实用性RCT允许临床医师对治疗方案有选择上的倾斜，允许对患者实施复杂的个体化治疗，这与中医辨证施治的原则，重视病势、病位转化的思维有相同之处。问题是如何确定复杂干预手段，如何根据病情、证候的变化对复杂干预进行规范化、依从性好的优化。既不影响方证的完整性，又能显示个体化照顾的原则，还不能给疗效评价带来影响。
这就需要采用诸如定性研究等方法，不断对复杂干预进行调整，使其成为有说服力的程序，以便于实施。面对各基地的重点研究疾病，我们认为，这种复杂干预应该是在特定中医治则下形成的多位一体治疗方案：包括内治、外治、针灸、康复，甚至还有药膳。至于这种复杂干预如何因病而用，还应订出相应的标准操作规程。
关于西药和某些西医疗法应用的问题，则应按照伦理学的原则，择善而从。
传统的随机化方法，受样本量的影响，当影响因素多时，可能出现组间总例数和影响因素分配不均衡的问题，近年来应用的动态随机化方法，弥补了这方面的不足，适宜于重点疾病的研究。
实用性RCT强调设置独立的、被施盲的结局评价者、数据收集者和统计分析者。不强调对患者施盲，也不认为无盲法而造成的医师或患者的偏倚一定是有害因素，反而将其作为医生和患者对干预措施的反应，归入整体评价中。近年来，我们在一些国家级项目中实行的第三方评价方法是可以借鉴的。
实用性RCT强调结局评价以人为本，注重与患者健康相关的功能结局评价和医疗服务的利用情况、卫生经济学评价、远期终点结局评价等，这些都拓宽了我们对结局指标设置的思路。尤其是卫生经济学评价，医务界一直重视不够，如果能从这个层面采用成本—效果分析等方法，说明中医治疗的简便廉，也是极有意义的。
可见，在实用性RCT的框架下，结合中医辨证论治思维是重点病种临床试验首选的设计方法。
当然这中间还要涉及到样本量，合并用药等许多具体问题，也是方案设计时应重视的。
队列研究试验设计的问题
队列研究是一种由因至果的前瞻性研究方法，它所产生的证据体强度仅次于RCT。因此，在基地重点疾病研究中也可选用此种设计方法。
但由于它是从某因素出发随访到部分对象出现结局的研究方法。因此，研究结果的价值大小与对照组的研究水平有密切关系。所以我们一开始就提出建立高水平、资料完善信息库的重要性。只有检索到高水平、按规范设计取得的研究结果，作为对照，才能保证基地重点疾病研究结果的价值。
此外，作为一项有国际影响力的临床试验，必须进行临床试验的国际注册。这是实现临床试验信息透明化、提高基地重点疾病研究社会公信度的需要。基地重点疾病研究结果要达到国内领先、国际认可的目的，这个环节也相当重要。
