时代需要中药安全评价
中国中医药报 2010-09-02
本报记者 张东风
似乎“药品安全评价”这个词，是随着中药注射剂事件而备受社会关注的。其实在中药界业内，20世纪70年代就已经开始了中药的安全评价。可以说，中药安全评价工作已经走过了近40年的历程。
青蒿素：第一个开展中药安全评价的创新药
周钟鸣：认为中药不能有毒性，有毒性就不能用，这是一个很大的误区。
中国中医科学院中药研究所应该是国内最早涉足中药安全评价的单位之一。
已从该所退休的原中药安全评价中心主任周钟鸣说，作为现在中药研究所中药安全评价中心的前身，从70年代就已开展中药新药药理学、毒理学研究和安全性评价。
近日，周钟鸣在接受本报记者采访时表示，我们认为中药是“相对毒性低，相对安全”的，社会上认为的“中药不能有毒性，有毒性就不能用”是一个很大的误区，不利于中药的发展。
“安全评价主要是做药品上市前的非临床研究，也就是通过动物实验来研究药物的急性毒性和长期毒性。我们在做中药毒理研究时，就是要明确中毒剂量，并搞清楚毒性在哪儿、作用在哪个器官，以明确中药药效的最大安全剂量和中毒剂量以及中毒机制。”周钟鸣说。
“我国开展中药安全评价的第一个药就是我国自主研发的青蒿素。”
亲历了那段经历的周钟鸣告诉记者，当时最早的一批研究人员对青蒿素进行了比较系统的急性毒性实验、长期毒性实验和三致实验，证明了其安全性。
1985年毕业后就加入中药安全评价工作的梁爱华也参加了当年青蒿素的具体研究工作，现在已经是中药安全评价中心的主任了。“我那时天天给老鼠吃药，观察血液、生化、肝、肾功能指标。那时条件还很差，没有仪器设备；即使是某些西医单位也是刚从国外引进一些安全评价的方法。我们是比较早学习和开展安全评价工作的，与西医基本同步。比如对青蒿素开展‘致突变试验’也是国内开展较早的。”
梁爱华向记者解释说，我们临床前安全评价就是通过一系列的动物实验进行预测，看药物会不会对人造成潜在的危害，这可以给我们提供很多有用的信息。比如过去记载青蒿素是无毒的，但我们发现对怀孕的大鼠可以造成吸收胎。这种情况虽不一定在人体发生，但提示了我们孕妇应慎用。
从20世纪70至80年代，这个实验室的科研人员参照国际上有关新药安全性评价的技术规范，对青蒿素进行了系统的药理学研究和安全性评价。1985年《中华人民共和国药品管理法》开始实施后，青蒿素成为了第一个通过药品安全评价等程序审批的一类新药。这在我国新药研发历史上具有开创性意义。
实验室升级为中药安全评价中心
梁爱华：近10多年来，安全评价的方法、技术及针对的品种比过去多多了。
说起药品安全评价的重要性，周钟鸣深有感触，“20世纪60年代‘反应停事件’给我的印象太深了，药物造成上万个海豹儿。药物的毒性这么厉害，不搞安全评价不行，不严格不行。”
“安全评价没有标准的实验条件也不行。”周钟鸣告诉记者，20世纪90年代初，因为没有合乎标准的实验狗，曾使他们的实验一度进行不下去，令他记忆深刻。
1997年，周钟鸣在日本合作研究期间，看到人家的实验要求非常高，操作非常规范，动物房、原料存放等都有严格规定，于是提出希望学习他们的GLP（非临床药物安全评价规范）。他在3个月的合作期间，每周都听一次有关GLP的讲课。回国后又请军事医学科学院的专家来讲课。
1999年，在国家科技部立项资助下，在原药理实验室的基础上筹建了中药安全评价实验室；2005年，又改建成立了目前的中药安全评价中心，成为专门从事中药与天然药物毒理学研究、安全性评价与药理学研究的专业机构。
中药安全评价中心现设有一般毒理部、特殊毒理部、实验病理部、分析测试部、质量保证部等部门，有1100平方米的功能实验室和1100平方米的SPF级小动物房，各种现代化仪器齐备。记者还了解到中心已建立了中药靶器官毒性筛选、体内外急慢性肝肾毒性、妊娠毒性、中西药物相互作用以及中药注射剂致敏性评价等关键技术和方法。“我们引进了很多国外最先进的方法及模型来研究中药的毒性机理。现在方法学不断提高，技术不断更新，管理越来越规范了。”梁爱华说。
梁爱华向记者介绍，中心的研究方向涉及中药安全性共性和关键问题研究、中药毒性机理和毒-效相关性研究、中西药物相互作用研究等。目前，中心以研究中药安全评价领域存在的方法学和共性技术问题为基础，以客观评价中药安全性和保证中药的临床用药安全为核心。围绕影响用药者健康安全、阻碍学科发展、影响中药行业发展和国际贸易的重要中药安全性问题，开展了广泛的中药毒理学基础研究；尤其在中药肝、肾毒性研究技术、生殖毒性研究技术、药物神经系统毒性研究技术、中西药物相互作用研究技术等中药安全性共性问题的研究方面居国内领先地位。
梁爱华表示“中药安全评价中心承担并负责省部级以上科研课题已有17项，其中国家级课题10项，已获得省部级科技奖、中国中医科学院科技奖8项，还广泛开展了国际和国内的技术交流与项目合作。”
可以说，中心在促进人们科学认识中药毒性，合理使用中药，保障人民的用药安全方面发挥了重要作用，同时也促进了中药毒理学科的发展。
及时系统研究含马兜铃酸中药
“龙胆泻肝丸事件”成为我国中药安全评价工作的一个转折点
2003年在国内闹得沸沸扬扬的“龙胆泻肝丸事件”，相信大家都还记忆犹新。时至今日，社会上对中药的质疑声仍然不断。
其实，此事件始于上个世纪90年代至本世纪初，由于外国人不懂中医药、不按中医理论辨证,给病人长期使用含马兜铃酸的中药减肥致使一些人肾脏受损。一些西方国家媒体借机使用“中药肾病”的字眼大肆炒作，最终多达70余种中药材遭到株连，酿成了世界范围的“马兜铃酸事件”。
就在国人还没有被警醒的2001年，当时的中药安全评价实验室得到信息立即行动，向国家中医药管理局提交了《含马兜铃酸中药的毒性研究》项目建议书，随后“含马兜铃酸中药（关木通、广防己和龙胆泻肝丸）的安全评价研究”被国家中医药管理局立为重大项目予以资助。
研究人员通过对有代表性的，含马兜铃酸的中药关木通、广防己以及复方龙胆泻肝丸系统安全性的研究，逐一搞清了含马兜铃酸中药的毒性特点、毒性靶器官、中毒的发生和发展规律、“量－时－毒”关系，以及复方配伍对毒性的影响等关键问题，为复方配伍减毒提供了依据。
同时，研究人员还探讨了早期发现和诊断毒性的方法，以预防严重毒性发生，并研究了其他西药与含马兜铃酸中药联合用药对马兜铃酸毒性的影响，阐明了其他西药的联合用药在含马兜铃酸中药毒性发生中的作用，为临床上含马兜铃酸中药的合理用药提供科学依据。
“研究人员发现，如西药利福平，就会对人体的某些酶产生诱导作用，使马兜铃酸的毒性增强，还有的药与马兜铃酸合用会使毒性降低。我们可以合理地利用药物的这些特性，增强药物的疗效，降低治疗费用。”梁爱华说。
他们在含马兜铃酸中药毒性及其机制方面的研究系统而深入，对于客观评价含马兜铃酸中药及其复方的安全性，正确认识中药复方配伍减毒的作用以及为临床上相关中药的合理和安全使用及毒性监测与预防提供了有价值的依据，为国家相关部门的决策提供了参考数据。2006年，这项研究获得了中国药学会三等奖。
至今，这方面的研究工作仍在继续。
“是药三分毒。关键是我们要搞清楚这毒性是如何发生的、如何预防，合理使用。中药虽然相对安全，但不正确、不合理使用也会出问题。“龙胆泻肝丸事件”是对中药毒性观念的一个大扭转，也是我国中药安全评价工作的一个转折点。国家更重视了，工作大量开展起来，进展也很大。”梁爱华说。
中药注射剂大部分为
类过敏反应，可以预防
梁爱华：“我们正采用现代方法提高中药注射剂过敏反应和类过敏反应预测的准确性和可靠性。”
过敏反应是所有注射剂面临的共性问题。近些年，中药注射剂的不良反应不断引起社会的广泛关注。据统计，现有的中药注射剂品种几乎都有过敏反应报道。
中国中医科学院中药研究所中药安全评价中心从2006年就开始从各个方面对引起中药注射剂致敏性的问题进行研究。
已从事中药安全评价工作25年的梁爱华研究员告诉记者，他们发现，“中药注射剂不仅有过敏反应，还有类过敏反应。西药也有类似现象，但中药大部分都是类过敏反应。这两种过敏反应虽然看起来差不多，但发生过程不一样，过敏机制不一样，预防方法也不一样。类过敏是可以预防的，比如剂量降低、注射速度放慢，就不会发生。”
“但是，目前大家对类过敏还缺乏认识，缺乏类过敏反应临床前评价方法，急需建立相关的技术。这些年我们进行了深入研究，建立了类过敏反应临床前评价方法。我们已向国家药监局建议，在中药注射剂临床前安全评价中采用这一方法。”梁爱华说。
他们还发现，目前很多中药注射剂上市前的致敏性评价结果与临床不一致，常常是动物过敏试验为阴性，而临床为阳性。因此认为，现有的致敏试验方法对于评价中药注射剂的致敏性欠敏感，急需改进和提高现有的临床前过敏试验评价方法，建立新的更加敏感的动物模型。
据介绍，由他们主持的国家十一五支撑计划“中药注射剂的安全评价研究”和国家自然科学基金“中药注射剂内毒素检测方法研究”，以过敏反应发生率较高的鱼腥草注射剂为代表，正在探讨建立一套分子、细胞和整体模型相结合的中药注射剂过敏反应、类过敏反应预测技术和方法，以提高中药注射剂临床前过敏反应和类过敏反应预测的准确性和可靠性。同时，通过对多种中药注射剂内毒素相关问题研究，建立符合中药注射剂特点的内毒素检测技术和方法。目前，动物致敏性评价方法的优化、体外肥大细胞组胺释放模型的建立、类过敏评价方法、内毒素检测方法等相关的方法和技术都在进一步完善之中。
除此之外，中药安全评价中心还在其它一些国内外影响较大的、严重影响人民用药安全和阻碍我国中医药行业发展的重大中药安全性问题，如：含重金属中药毒性、含吡咯里西啶类生物碱的肝毒性和生殖毒性、中西药物联合用药安全性等的研究方面也已走在学科的前沿。而这些研究对于澄清在中药毒性方面的错误认识，科学认识中药毒性、合理使用中药均起到了重要的作用，为中药安全评价奠定了基础。同时也为国家相关部门的决策提供了重要的科学数据。
