结核病卷土重来肆虐全球疫苗如何构筑第一道关
2004-05-12
世界卫生组织报告显示，近十年来，结核病以极为迅猛的势头再次肆虐全球，目前已跃升为人类健康头号杀手。亚洲肺结核发病率约占全世界发病率的70%，我国已被世界卫生组织列入特别引起警示的国家和地区。
我国于上世纪50年代开始新生儿接种卡介苗工作，目前卡介苗是儿童计划免疫历史最悠久、接种人数最多的疫苗之一。在过去的近半个世纪里，卡介苗对降低儿童原发性结核、结核性脑膜炎、粟粒型结核等疾病的发病率发挥了重要作用。今天面对结核病的再次肆虐，人们不禁要问：被称为“出生第一针”的卡介苗是否还能构筑起阻击结核病的第一道关隘？
保护效果的学术之争
卡介苗是1908年法国医学家卡美特和兽医学家介兰从牛乳中分离出的牛型结核杆菌，经13年210代的减毒移植培养后，由该株减毒结核菌株制成的疫苗（BCG）。有资料显示，从上世纪20年代以来，全球卡介苗接种人次数已达30亿之多。尽管如此，70多年来，学术界对卡介苗保护效果的争议也从未停止过。其中最引人注目的是上世纪80年代印度南部地区一项大规模国际研究结果显示，卡介苗只能提供低水平的保护作用（15年平均保护力仅为17%），这一结论动摇了人们对卡介苗的信心。经过大量研究调查，目前国内多数学者确认，卡介苗至少可维持7年的保护期。
中国生物技术集团公司成都生物制品研究所办公室主任、医学生物工程研究员晏子厚告诉记者，卡介苗用于结核病的预防已近70年了，对人类免于遭受结核病的威胁无疑做出了极大的贡献。一般来说，卡介苗接种效果主要是限制结核菌繁殖、播散和感染病灶的发生，并不能阻止接触结核杆菌的人发生感染。其直接效果是使接种过卡介苗的人免患结核病，间接效果则是降低人群结核病发病率。卡介苗的保护作用取决于其与当地流行分子杆菌的差异性，菌型相似时保护性强，反之则保护性弱。从我国多年的普种效果来看，其保护性是有效果的。
复种取消后市场萎缩
据了解，我国从1993年开始生产卡介苗。目前卡介苗生产全部由中国生物技术集团（以下简称中生集团）麾下的上海生物制品研究所和成都生物制品研究所承担，年产量约为6000~8000万人份，其中每年用于人体接种的卡介苗约占生产总量的三分之二。晏子厚告诉记者，由于大部分卡介苗每支计量为10人份，因此有约三分之一的卡介苗在接种过程中被丢失和废弃，实际的需求量约在5000万人份左右，普种率为85%左右。过去我国共有上海、北京、成都、兰州4家生物制品研究所生产卡介苗，当时的年生产能力略高于现在。1997年，我国重新修订了儿童卡介苗接种程序，决定停止各年龄组卡介苗的复种，市场需求开始萎缩。在这种情况下，中生集团对生产卡介苗的生物制品研究所进行了评估、排序，最后确定由上海和成都所进行生产。
据悉，卡介苗属计划免疫范畴，国家财政拨款给企业，因此利润很低。去年成都所3个多亿的产值中2个亿来自于血液制品类。现在企业通过GMP认证后，成本大幅上涨，卡介苗几乎无钱可赚。“我过去是做卡介苗研究的，现在我的研究方向是卡介苗用途的扩展，成都所针对市场需求开发出卡介苗多糖核酸口服剂型已经获得了新药证书，它可以治疗哮喘、支气管炎等疾病。”晏子厚说。
专家介绍，我国停止复种基于三个原因：其一为卡介苗所保护的主要对象是儿童，而大部分儿童结核患者在临床上并不排出结核菌。接种卡介苗不能切断传播途径，对结核病流行病学的影响并不大。其二为卡介苗的保护作用在时间上是有限的，反复接种卡介苗并不能增加卡介苗的保护力。其三为降低卡介苗接种的副反应。
结核素试验缺位隐患
结核素试验是检验卡介苗接种成功与否的重要手段。只有接种成功，人体才能获得免疫，阻击结核病菌。但遗憾的是，国内很多人对结核素试验不太重视，因此普种人群接种成功率无从考证。晏子厚表示，“原则上说每一人份卡介苗应该同时配一个结核素试验，但从市场需求情况来看，目前结核素试验的需求量不到卡介苗的十分之一，并且大部分是被医院买走用于检测结核病，这说明卡介苗接种效果的检验严重缺位。”
北京儿童医院儿科教授江载芳针对结核素试验缺位现象分析说，新生儿接种一般都在母亲分娩后住院期间完成，方便简单。而结核素试验则是在接种卡介苗三个月后，且观察结果比较麻烦。另外，卡介苗属于计划免疫范畴，是国家埋单，个人只缴纳很少的服务费。而结核素试验因为没有纳入计划免疫范畴，是个人埋单。因此不论是个人还是相关部门在国家缺乏强制规定的情况下管理存在漏洞。
由于结核素试验的缺位，卡介苗现在对许多人来讲只是心理安慰，结核病的隐患令人担忧。晏子厚指出，“近年来青少年中结核病发病呈上升趋势，有的大学寝室传染现象相当严重，这就是一个间接的佐证。我认为，即使卡介苗不进行复种，在大学等结核病高发环境，入学前应该严格检查，发现阴性反应后进行复种是有必要的。”
防治急需新疫苗问世
中国疾病预防控制中心结核病预防中心主任医师姜世闻指出，“卡介苗可极好地预防幼儿粟粒性和脑膜结核病，但在对照研究中发现，卡介苗不能预防结核病的最流行形式——成人肺结核。各种分析已表明，卡介苗保护率为70％～80%。因此，卡介苗还不是一种令人满意的菌苗。”
其实，发现卡介苗的局限性后，有关学者一直在探索更好的攻克结核病途径。晏子厚介绍说，目前世界上的卡介苗研究主要有4个方向，一是用结核蛋白做疫苗，但不能产生免疫反应；二是取核糖核酸的片断研制疫苗，优点是纯度高、副作用小，但单一的蛋白成分的表达并不如完整细菌的表达性高；三是印度采用人型杆菌（现为牛型杆菌）灭活疫苗；四是开发一个减毒活疫苗。“但这些方法均处在动物实验阶段，大多数处于鼠类实验阶段，还没有产生明显超过卡介苗的效果。目前来看，工作量都非常大，成功的希望都不大。成都所现在正加紧研究卡介苗的系列产品，挖掘其多种用途，如卡介苗多糖核酸能治疗支气管炎、哮喘和用于结核病的辅助治疗。其实，对卡介苗的进行再认识、再开发大有可为。”晏子厚说。“结核病菌苗研究目前尚未成为有吸引力的行业，因为不但需要设计比卡介苗更好的科学推理，而且临床试验困难。而从企业来看，靠菌苗收入来支撑研发显然是不行的，因此我们希望通过卡介苗的多用途研究，拓宽发展渠道。”
